Monozyten-chemotaktisches Protein-1 und Thrombomodulin als Biomarker bei pulmonaler Hypertonie

Abstract

Hintergrund: Die pulmonale Hypertonie ist eine seltene, doch potentiell lebensbedrohliche Erkrankung der Lungengefäße. Bis heute gibt es keinen PH-spezifischen prognostischen bzw. diagnostischen Biomarker. Die Plasmaspiegel von TM und MCP-1 wurden bei PH-Patienten verglichen mit einem gesunden Kontrollkollektiv als verändert vorbeschrieben. In dieser Arbeit wurde ein Vergleich der Marker-Konzentrationen zwischen den verschiedenen PH-Entitäten bzw. deren Korrelation, mit relevanten hämodynamischen Parametern durchgeführt. Ebenso wurden erstmals Mortalität und klinischer Verlauf in Hinblick auf die Höhe von MCP-1 und TM berücksichtigt. Methoden: Mittels ELISA werden 167 Plasmaproben auf ihrer MCP-1-Plasmaspiegel, 180 Proben auf die Plasmaspiegel von TM untersucht. Berücksichtigt werden dabei vier wichtige PH-Entitäten (IPAH, CVD, PVH und CTEPH) und eine Ausschlussgruppe. Es werden auch die NYHA-Stadien und das Geschlecht berücksichtigt. Zudem erfolgte eine Mortalitäts- und Cox-Regressions-Analyse in Hinblick auf die Biomarker-Konzentrationen.Ergebnisse: Weder für MCP-1, noch für TM konnte in unseren Analysen eine diagnostische Aussagekraft bezüglich der Schwere der PH oder den unterschiedlichen Entitäten gefunden werden. Allein zwischen dem CVD- und dem IPAH-Kollektiv konnten signifikant unterschiedliche MCP-1-Konzentrationen nachgewiesen werden. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse stellt sich MCP-1 als signifikanter Überlebensprädiktor dar und zeigt somit prognostischen Wert. Nur die Sechs-Minuten-Gehstrecke ist ein noch aussagekräftigerer Vorhersagewert. In der IPAH-Einzelanalyse gehen hohe MCP-1-Konzentrationen mit einem signifikant schlechteren Überleben einher. Auch in der Cox-Regressions-Analyse stellte sich ein signifikantes HR von 3,42 (95% CI 1,06-11,03) in der IPAH-Gruppe dar. Im TM-Kollektiv korrelieren niedrige TM-Plasmaspiegel signifikant mit hohen PVR-Werten. In der IPAH-Einzelgruppenanalyse zeigen sich weitere signifikante Korrelationen mit dem mPAP, HZV und 6-MWT. In der Kaplan-Meier-Analyse zeigt sich bei niedrigen TM-Werten eine deutlich kürzer Zeit bis zur klinischen Verschlechterung. Zusammenfassung: In dieser Arbeit werden MCP-1- und TM-Konzentrationen erstmals für die vier wichtigsten Ätiologien der PH mit einer Ausschlussgruppe verglichen. Zusätzlich wurde eine Mortalitäts- und Cox-Regressionsanalyse unter Einbeziehung der Biomarker-Konzentrationen durchgeführt. Einen diagnostischen Wert konnten wir für keinen der beiden Marker darstellen. MCP-1 zeigt in der multivariaten Analyse relevanten prognostischen Wert in der Überlebensanalyse. Niedrige TM-Spiegel korrelieren mit verkürzter Zeit bis zur klinischen Verschlechterung. Background: Pulmonary hypertension is a rare, but potentially lethal disease of the pulmonary vessels. Until today there are no specific plasma markers for the diagnosis or prognostic prediction of pulmonary hypertension. Plasma levels of TM and MCP-1 have been descripted as altered in PH patients compared to healthy control collectives. In this study we compared plasma levels of TM and MCP-1 in different PH entities and their correlation with relevant hemodynamic parameters. We also considered mortality and time to clinical worsening in the light of the MCP-1 and TM levels for the first time.Methods: Via ELISA test a total of 167 MCP-1 and 180 TM samples were measured. We considered the four most frequent entities of PH (IPAH, CVD, PVH, CTEPH) and a control group. Additionally we matched the NYHA classes and sex with the specific levels of the markers. Mortality- and a Cox regression analysis were performed with a view to the concentrations of both markers.Results: Neither for MCP-1 nor for TM we could find a diagnostic value regarding the severity of PH or its different entities. Only between the CVD and the IPAH group we registered a significant difference in MCP-1 plasma concentrations. In the multivariate cox regression analysis MCP-1 was a significant predictor of survival, despite the six minute walking distance, which is even a stronger predictor of survival. In the subgroup analysis of IPAH high MCP-1 concentrations correlated with a significant shorter survival. There is also a significant HR of 3,42 (95% CI 1,06-11,03) in the Cox regression analysis in the IPAH group. In the TM group we observed that low TM plasma levels correlate significant with high PVR levels. In the IPAH subgroup a significant correlation between the TM level with mPAP, HZV and 6-MWT was observed. In the Kaplan Meier analysis low TM level correlated with reduced time to clinical worsening.Conclusion: In this report we compared the levels of MCP-1 and TM between the different entities of PH and a control group for the first time. Additionally we performed a mortality- and a Cox regression analysis considering the biomarkers concentrations. We could conclude that TM and MCP-1 plasma levels do not show general diagnostic relevance in our cohort. MCP-1 was a significant predictor of survival in the multivariate analysis. Low TM levels show significant correlation with reduced time to clinical worsening.