Die Bedeutung des HbA1c-Levels bei operabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie

Abstract

Hintergrund: Bei der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) handelt es sich um eine Form der pulmonalen Hypertonie (PH), die auf dem Boden einzelner oder rezidivierender Lungenembolien entsteht, chronisch progredient verläuft und letztendlich in ein Rechtsherzversagen münden kann. Mit der pulmonalen Endarteriektomie (PEA) steht eine prinzipiell kurative Therapieoption der CTEPH zur Verfügung. Allerdings bleibt bei 5-35 % der Patienten postoperativ eine residuelle PH bestehen, die auf thromboembolische Gefäßwandveränderungen in chirurgisch nicht erreichbaren distalen Gefäßabschnitten und/oder auf eine sekundäre Arteriopathie zurückgeführt wird. Bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) konnte das glykierte Hämoglobin A1c (HbA1c) als prognostischer Biomarker identifiziert werden. Die klinische Bedeutung des HbA1c als Biomarker bei operablen CTEPH-Patienten ist bisher jedoch ungeklärt. Ziel dieser Studie ist es, eine Assoziation des HbA1c-Levels mit funktionellen und hämodynamischen Parametern bei operablen CTEPH-Patienten zu untersuchen. Darüber hinaus wird der Frage nachgegangen, ob die präoperativen HbA1c-Level mit dem postoperativen Outcome 1 Jahr nach PEA assoziiert sind und als Prädiktor einer residuellen PH fungieren können. Methoden: 102 Patienten, die sich während des Zeitraumes März 2013 bis März 2014 in der Thoraxchirurgie der Kerckhoff-Klinik in Bad Nauheim einer PEA unterzogen haben, wurden prospektiv gescreent und bezüglich der Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Letztendlich konnten 45 Patienten mit vollständigen hämodynamischen Daten sowohl bei Studienbeginn als auch bei den Verlaufskontrollen in die finale Studie eingeschlossen werden. Präoperativ sowie bei den 1-Jahres-Kontrollen wurden bei allen Patienten demographische Daten, relevante Komorbiditäten, medikamentöse Therapie und aktuelle Laborparameter inklusive HbA1c-Level erfasst. Des Weiteren wurden bei jedem Patienten präoperativ und 1 Jahr postoperativ funktionelle sowie hämodynamische Daten mittels transthorakaler Echokardiographie (TTE), 6-MinutenGehtest (6-MWT), kardiopulmonalem Belastungstest (CPET) sowie Rechtsherzkatheter (RHK) erhoben. Ergebnisse: 45 Patienten (männlich/weiblich: 20/25, Alter: 62,7 ± 12,3 Jahre, BMI: 27,3 ± 6,0 kg/m2) wurden in die finale Studie eingeschlossen. Zu Studienbeginn litten sie unter einer schweren präkapillären PH [mittlerer pulmonal-arterieller Druck (mPAP): 43,6 ± 9,4 mmHg; pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR): 712,1 ± 520,4 dynscm-5; Herzindex (CI): 2,4 ± 0,5 l/min/m2] und zeigten die typischen präoperativen Befunde eines CTEPH-Patienten mit stark eingeschränkter körperlicher Belastbarkeit [6-MWT: 362,2 ± 133,9 Meter; maximale Sauerstoffaufnahme (Peak VO2): 12,4 ± 4,1 ml/min/kg; WHO-Funktionsklasse III: 62,2 %; WHO-Funktionsklasse IV: 17,8 %]. Die Verlaufskontrolle 1 Jahr postoperativ zeigte einen signifikant verbesserten hämodynamischen und funktionellen Status des Patientenkollektivs (mPAP: 28,5 ± 10,4 mmHg, p < 0,001; PVR: 314,9 ± 233,7 dynscm-5, p < 0,001; CI: 2,6 ± 0,6 l/min/m2, p = 0,04; 6-MWT: 434,7 ± 124.5 Meter, p < 0,001; Peak VO2: 14,2 ± 3,9 ml/min/kg, p = 0,03). In der linearen Regressionsanalyse zeigte sich erstmals bei operablen CTEPH-Patienten eine Assoziation des präoperativen HbA1c-Levels mit den Baseline-Parametern rechtsatrialer Druck (RAP: R = 0,37, p = 0,023), CI (R = 0,47, p = 0,001) und Peak VO2 (R = 0,39, p = 0,015) sowie mit der Änderung der 6-MWD von präoperativ zu 1 Jahr postoperativ (delta6-MWD: R = 0,32, p = 0,032). Allerdings ergab sich in der univariaten sowie multivariaten logistischen Regressionsanalyse trotz signifikanter Assoziation des HbA1c-Levels mit den Baseline-Parametern keine Assoziation des HbA1c-Levels mit dem postoperativen Outcome. Schlussfolgerung: Dies ist die erste prospektive Studie, die eine Assoziation des HbA1c-Levels mit pulmonalen hämodynamischen und funktionellen Parametern bei operablen CTEPH-Patienten aufzeigt. Es ist uns gelungen, den HbA1c als relevanten Biomarker zu identifizieren und seine klinische Signifikanz zu demonstrieren. Allerdings konnte der HbA1c bei unserem Patientenkollektiv nicht als relevanter Prädiktor des postoperativen Outcomes im Sinne einer residuellen PH identifiziert werden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein pathologischer Glukosemetabolismus den Schweregrad der Erkrankung negativ beeinflusst. Wenngleich die chirurgische Intervention bei der CTEPH-Therapie Mittel der Wahl ist, könnte die optimale metabolische Einstellung begleitend eine wichtige Rolle spielen. Es werden weiterführende Studien benötigt, die den Zusammenhang zwischen CTEPH und Glukosestoffwechselstörungen im Speziellen sowie zwischen CTEPH und metabolischen und endokrinologischen Störungen im Allgemeinen näher untersuchen. Neben Studien zur Prävalenz eines Prädiabetes/Diabetes mellitus bei CTEPHPatienten sowie Interventionsstudien bieten sich auch Studien an, die die Eignung alternativer Marker des Glukosestoffwechsels für die Vorhersage einer postoperativen residuellen PH erforschen. Background: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a type of pulmonary hypertension (PH) caused by single or recurrent pulmonary embolism, which has a chronically progressive course and can eventually result in right heart failure. Pulmonary endarterectomy (PEA) is a curative treatment option for CTEPH. However, residual post-PEA PH occurs in 5-35 % of patients and is attributed to changes in the thromboembolic vascular wall in surgically inaccessible distal vessel sections and/or to concomitant small vessel arteriopathy. In patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) glycated hemoglobin A1c (HbA1c) has been identified as a prognostic biomarker. The clinical significance of HbA1c as a biomarker in operable CTEPH patients has not yet been explored. This study aims to investigate the association of HbA1c-levels with pulmonary hemodynamic parameters and exercise capacity in operable CTEPH patients. In addition, it is our purpose to investigate if baseline HbA1c-levels are associated with the outcome one-year post-PEA and can be used as a predictor of residual PH. Methods: 102 patients, referred to the Department of Thoracic surgery at the KerckhoffClinic in Bad Nauheim between March 2013 and March 2014 to undergo PEA surgery, were prospectively screened and tested for exclusion criteria. Eventually, 45 patients with complete hemodynamic data at baseline and at follow-up were included in the final study. Demographic data, relevant comorbidities, current medication and current laboratory results, including HbA1c-levels, were collected from all patients prior to and one year post-PEA. Furthermore, functional and hemodynamic data, obtained by transthoracic echocardiography (TTE), 6-minute walk test (6-MWT), cardio-pulmonary exercise testing (CPET) and right heart catheterization (RHK), were collected for each patient at baseline and at follow-up. Results: 45 patients (male/female: 20/25, age: 62,7 ± 12,3 years, BMI: 27,3 ± 6,0 kg/m²) were included in the final study. At baseline, they had severe precapillary pulmonary hypertension (mean pulmonary artery pressure (mPAP): 43,6 ± 9,4 mmHg, pulmonary vascular resistance (PVR): 712,1 ± 520,4 dynseccm-5, cardiac index (CI): 2,4 ± 0,5 l/min/m²) and showed the typical findings of CTEPH patients with severely impaired exercise capacity (6-minute walk distance (6-MWD): 362,2 ± 133,9 meter, peak oxygen uptake (peak VO2): 12,4 ± 4,1 ml/min/kg, WHO functional class III: 62,2 %, WHO functional class IV: 17,8 %). Results from the follow-up one year post-PEA showed a significant improvement of the hemodynamic and functional status of our cohort (mPAP: 28,5 ± 10,4 mmHg, p < 0,001; PVR: 314,9 ± 233,7 dynscm-5, p < 0,001; CI: 2,6 ± 0,6 l/min/m2, p = 0,04; 6-MWD: 434,7 ± 124.5 meter, p < 0,001; peak VO2: 14,2 ± 3,9 ml/min/kg, p = 0,03). Linear regression analysis revealed that baseline HbA1c-levels were associated with the baseline right atrial pressure (RAP: R = 0,37, p = 0,023), CI (R = 0,47, p = 0,001) and peak VO2 (R = 0,39, p = 0,015), as well as with the change in 6-MWD between baseline and one year post-PEA (delta6-MWD: R = 0,32, p = 0,032). However, no association between HbA1c-levels and outcome parameters one year post-PEA was found in univariate and multivariate logistic regression analysis, despite the significant association of HbA1c-levels with baseline parameters. Conclusion: This is the first prospective study to describe an association of HbA1c- levels with pulmonary hemodynamic parameters and exercise capacity in a selected cohort of operable CTEPH patients. We were able to identify HbA1c as an important biomarker and demonstrate its clinical significance. However, HbA1c could not be identified as a relevant predictor of residual PH in our patient cohort. Our results suggest that an impaired glucose metabolism impacts the severity of the disease negatively. Even though surgical intervention is the treatment of choice in CTEPH therapy, optimal metabolic control could play an additive but important role in treatment. Further studies are needed, which more closely investigate the association between CTEPH and glucose metabolism disorders in particular and metabolic and endocrine disorders in general. In addition to studies on the prevalence of prediabetes/diabetes mellitus in CTEPH patients and intervention studies, the topic also lends itself well for new studies about the suitability of alternative markers of glucose metabolism for the prediction of postoperative residual PH.