Einfluss einer pharmakologischen Hemmung der P38alpha-mitogen-aktivierten Proteinkinase auf die experimentelle pulmonale Hypertonie und Rechtsherzhypertrophie

Abstract

Die pulmonal arterielle Hypertonie ist eine lebensbedrohliche, progredient voranschreitende Erkrankung mit eingeschränkter Überlebensprognose. Die Prävalenz liegt bei 10,6 / 1 Million Einwohner mit einer 5-Jahres-Mortalität von 65%. Pathophysiologisch unterliegen die arteriellen Lungengefäße einem Remodeling mit Proliferation der Intima, Media und Adventitia. Das Remodeling, eine In-Situ-Thrombosierung und Vasokonstriktion führen zu Obstruktion und Obliteration des Gefäßlumens. In der Folge steigt die rechtskardiale Belastung, welche anfangs durch kardiale Hypertrophie kompensiert wird. Die zunehmende Insuffizienz des Herzens, den erhöhten Afterload zu kompensieren, stellt für die Patienten den prognostisch limitierenden Faktor dar. Gegenwärtig existieren medikamentöse Ansätze mit Prostazyklinanaloga, ETR-Antagonisten, Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase und PDE-5-Hemmern. Ein kurativer Ansatz existiert nicht.In dieser Dissertation wurde eine P38alpha-Inhibition durch PH-797804 untersucht. Als Stress-aktivierte Kinase reagiert sie auf extrazelluläre Veränderungen und reguliert vielfältige zelluläre und subzelluläre Prozesse. Durch die zentrale Rolle der P38-MAPK wurde diese bis heute in Zusammenhang mit einer großen Zahl weiterer Krankheitsbilder erforscht. Die vorliegende Arbeit nutze zwei Tiermodelle. Das erste Modell erzeugte durch einen verminderten Sauerstoffgehalt der Umgebungsluft eine pulmonal arterielle Hypertonie, das zweite Modell induzierte durch eine pulmonalarterielle Partialstenose mittels Titanclip einen erhöhten, rechtskardialen Afterload. Die Auswertung der Tiermodelle und der Therapieerfolg wurden mittels Echokardiographie, hämodynamischer Links- und Rechtsherzkatheterisierung und histologischer Aufarbeitung evaluiert. Beide Tiermodelle wurden erfolgreich induziert. Die Therapiegruppe zeigte in einigen funktionellen und histologischen Parametern eine signifikante Verbesserung. Sowohl im Hypoxie- als auch im Stenosemodell wurde unter Therapie eine Verbesserung der kardialen Funktion erreicht. Im Hypoxiemodell verminderte die P38-Inhibition den Anteil muskularisierter Lungengefäße und im Stenosemodell den kardialen Kollagengehalt. Zusammenfassend stellen P38-MAPK im Rahmen der Erforschung der pulmonal arteriellen Hypertonie einen interessanten Ansatz dar. Die vorliegende Arbeit konnte Verbesserungen im pulmonalen Gefäßsystem und der kardialen Performance nachweisen. Pulmonary arterial Hypertension is a life-threatening, progressive disease with a poor prognosis. It has a prevalence of 10.6 per 1 Million inhabitants and a 5-year-mortality of 65%. The pulmonary arteries are subject to remodeling processes including Proliferation of the intima, media and adventitia of the vessels. Due to in-situ-thrombosis and vasoconstriction an obstruction and Obliteration of the lumen results. As consequence, the right ventricular pressure increases, which in turn leads to hypertrophy to compensate the elevated afterload. In later stages, cardiac insufficiency is a prognosis relevant factor. Nowadays four Basic therapeutic ways exist, including prostacyclin analogues, endothelial receptor antagonists, Stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5-inhibitors. A curative Approach does not exist.In this Thesis, we analyzed the effects of P38alpha-Inhibition with PH-797804. P38-mitogen-activated Protein kinase is upregulated due to extracellular changes and is involved in a number of cellular and subcellular processes. The p38-pathway was investigated in relation to several diseases. In this Thesis, we employed two animal models: The first animal model induced PAH due to chronic hypoxia, the second model induced an increased right afterload by using a titanium Clip to achieve a Stenosis of the pulmonary artery lumen.We used echocardiography, hemodynamic measurement of the right and left ventricle and histological analyses of the tissue to evaluate the models and the therapeutic Efficiency of p38 Inhibition. The treated animals showed a significant improvement in functional and histological Parameters. The hypoxic model and the banding model improved the cardiac function in Response to Treatment with PH-797804. The histological Analysis revealed a decreased muscularization of pulmonary arteries in the hypoxic model and a significant reduction of cardiac Collagen in the banding model.In summary, the Family of p38-mitogen-activated Protein kinases represents a promising therapeutic Approach. This Thesis presented improvements in the pulmonary artery remodeling and the cardiac Performance due to Treatment with p38alpha-mitogen-activated Protein kinase Inhibitor.