Einfluss der HPV-assoziierten Karzinogenese auf den Glukosemetabolismus am Beispiel der Expression von LDHA bei oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen und deren prognostische Bedeutung als histologischer Marker

Abstract

Eine HPV-assoziierte Karzinogenese gilt als günstiger Prognosefaktor bei oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen. Die Infektion mit dem humanen Papillomavirus nimmt Einfluss auf den Zellmetabolismus und interagiert auch unter Normoxie mit dem sonst nur unter hypoxischen Bedingungen stabilisierten Hypoxieinduzierten Faktor 1-alpha. Dieser dimerisiert und wandert in den Zellkern der betroffenen Zelle. Dort werden verschiedene Gene des Zellmetabolismus und zyklus reguliert, unter anderem betroffen ist dabei der Glukosemetabolismus mit seinen Glukosetransportern (GLUT) und Enzymen (zum Beispiel LDHA). Dieser Arbeit liegt die Annahme zugrunde, dass die HPV-induzierte Veränderung des Glukosemetabolismus zu einer erhöhten Expression der Laktatdehydrogenase A führt. Die Überprüfung dieser Anfangshypothese erfolgte mittels immunhistochemischer Färbung von insgesamt 74 Gewebeproben mit oder ohne HPV-assoziierter Onkogenese. Die ausgewählten Patienten stammten allesamt aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums der Justus-Liebig-Universität in Gießen und befanden sich während eines Zeitraums vom 01.01.2000 bis zum 31.12.2016 dort in Behandlung.Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein verringertes Überleben von Patienten deren Gewebeproben eine starke und/oder quantitativ hohe LDHA-Expression aufwiesen. Dies spiegelt die Erkenntnisse anderer Arbeitsgruppen über LDHA und die Auswirkungen auf Tumorzellen und Überlebensraten von Patienten wieder. In der Literatur lassen sich bisher aber nur sehr wenige Zusammenhänge zwischen LDHA und einer HPV-assoziierten Karzinogenese finden. Dahingehend können unsere Ergebnisse einen neuen Ansatzpunkt für weitere Forschungen in dieser Richtung sein. Die Vermutung einer verstärkten Bildung von LDHA bei einer HPV-assoziierten Onkogenese ließ sich nicht in jedem Punkt bestätigen. Bei HPV-positiven Tumorproben konnte immunhistochemisch zwar häufiger ein Hypoxiemuster erkannt werden, allerdings war LDHA schwächer und quantitativ geringer exprimiert. Deutlich zeigte sich allerdings eine vermehrte LDHA-Expression in Gewebeproben bei erhöhtem Alkohol- und /oder Nikotinkonsum von Patienten des Kollektiv.Da die LDHA-Expression, sowie die HPV-assoziierte Onkogenese von OSCC einen interessanten Ansatz für Therapiemaßnahmen bilden, sollten zukünftig weitere Untersuchungen in diesem Bereich erfolgen. Dabei sind vor allem weiterführend der Zusammenhang einer HPV-assoziierten Tumorentwicklung und der LDHA-Expression interessant. LDHA stellt ein potentielles und vielversprechendes Ziel für die antitumorale Therapie dar. Trotz der großen Anzahl pharmakologisch möglicher Inhibitionswege und verschiedener Untersuchungen für LDHA-Inhibitoren in vitro, konnten nur wenige LDHA-inhibitorische Pharmazeutika klinisch überprüft werden. Diesbezüglich sind weitere Untersuchungen für klinisch relevante und zukünftig auch nutzbare Therapeutika nötig, die auch eine mögliche virale Karzinogenese in der Forschung berücksichtigen. HPV-associated carcinogenesis is considered a favorable prognostic factor in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Infection with the human papillomavirus influences the cell metabolism and the hypoxia-induced factor 1-alpha, which is otherwise stabilized only under hypoxic conditions. HIF-1-alpha dimerizes and migrates to the nucleus of the affected cell. There, various genes of cell metabolism and cell cycle are regulated, i.a. glucose metabolism with its glucose transporters (GLUT) and enzymes (e.g. LDHA) is affected. This work is based on the assumption that HPVinduced changes in glucose metabolism lead to increased expression of lactate dehydrogenase A.The examination of this initial hypothesis was carried out by immunohistochemical staining of a total of 74 tissue samples with or without HPV-associated oncogenesis. The selected patients all came from the Department of Otolaryngology of the University Hospital of the Justus Liebig University in Giessen and were there in treatment for a time period between 01/01/2000 and 12/31/2016.The results of this work show a reduced survival of patients with tissue samples showing a strong and/or quantitatively high LDHA expression. This reflects the findings of other groups on LDHA and its impact on tumor cells and patient survival. However, in the literature only very few correlations between LDHA and HPV-associated carcinogenesis can be found so far. In this regard, our results may be a new starting point for further research in this direction. However, our assumption of increased formation of LDHA in HPV-associated oncogenesis could not be confirmed in all aspects. In HPV-positive tumor samples a hypoxia pattern was more frequently detected immunohistochemically, but LDHA-staining intensity was weaker and in area quantitatively less expressed. LDHA expression was significantly increased in tissue samples of patients with increased alcohol and/or nicotine consumption in our collective.Since the LDHA expression as well as the HPV-associated oncogenesis of OSCC constitutes to be an interesting approach for therapeutic measures, further investigations in this area should be carried out in the future. In particular, the context of HPV-associated tumor development and LDHA expression are interesting. LDHA represents a potential and promising target for antitumoral therapy. Despite the large number of pharmacologically possible inhibition pathways in vitro and various assays for LDHA inhibitors, few LDHA inhibitory pharmaceuticals have been clinically evaluated. In this regard, further investigations are needed for clinically relevant and in the future also usable therapeutics, which also consider possible viral carcinogenesis in research.