Die Rolle des klassischen transienten Rezeptorpotential 3 Kanalproteins bei der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie der Maus
| dc.contributor.author | Mayser, Caroline Dorothea | |
| dc.date.accessioned | 2023-03-16T20:20:50Z | |
| dc.date.available | 2021-04-13T14:57:40Z | |
| dc.date.available | 2023-03-16T20:20:50Z | |
| dc.date.issued | 2020 | |
| dc.identifier.uri | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-160120 | |
| dc.identifier.uri | https://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/15552 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14934 | |
| dc.description.abstract | Bei der chronisch Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie (CHPH) kommt es durch den Umbau von pulmonalarteriellen Gefäßen zu einem dauerhaft erhöhten pulmonalarteriellen Druck (PAP) und einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR). Die CHPH-Patienten leiden unter Symptomen wie Abgeschlagenheit, Dyspnoe und thorakalem Druckgefühl. Eine Überbelastung des rechten Ventrikels verursacht eine Dilatation, die zur Rechtsherzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand führen kann. Ursächlich für die chronische Hypoxie können ein Aufenthalt in Höhenluft und/oder Erkrankungen der Lunge (z. B. Lungenfibrose oder Schlafapnoe) sein, die mit einer alveolären Hypoxie einhergehen. Unter akuter und länger anhaltender Hypoxie kommt es zunächst zur physiologischen, reversiblen hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion (HPV), die die Perfusion von besser ventilierten Arealen der Lunge begünstigt. Der Mechanismus, der unter chronischer Hypoxie zum irreversiblen Umbau der Gefäße und somit zur CHPH führt, ist noch weitestgehend ungeklärt. Bereits gezeigt wurde, dass die pathologische Induktion der Proliferation von pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMCs) zu einer Gefäßverengung und gesteigerten Kontraktilität führt. Beide Vorgänge sind Calcium-abhängig, weshalb spannungsunabhängige klassische transiente Rezeptorpotential Proteine (TRPC) im Fokus der Forschung stehen. Es konnte mittels isolierter, ventilierter und blutfrei perfundierter Lunge gezeigt werden, dass TRPC3 in der HPV keinen Einfluss nimmt. Die Genexpresssionsanalysen von TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPC6 und TRPC7 nach 30-minütiger, 1- und 3-stündiger Inkubation von murinen PASMCs in Hypoxie (1% O2) zeigte eine Herabregulation von TRPC5 in WT Zellen und eine Hochregulation von TRPC1 in TRPC3 knockout (TRPC3-/-) PASMCs.Unter chronischer Hypoxie (21 Tage, 10% O2) gehaltene TRPC3-/- Mäuse waren durch einen verringerten RVSP und einer verminderte Muskularisierung in Normoxie und Hypoxie charakterisiert. Dies deutet auf einen partiellen Schutz vor CHPH bei TRPC3-/- Mäusen hin. Unterschiede der Genotypen in Bezug auf die Proliferation von PASMCs, als mögliche Ursache für die verminderten Muskularisierung, konnten nicht nachgewiesen werden. In der Normoxie konnte in TRPC3-/- Lungenhomogenaten eine Runterregulation von TRPC1 und TRPC6 festgestellt werden, was zur Reduktion des RVSP unter Normoxie beitragen könnte. Bei der Analyse der Genexpression der verschiedenen TRPC Proteine (außer TRPC2) in PASMC nach 24-, 72- und 120-stündiger hypoxischer Inkubation (1% O2) konnten keine Unterschiede zwischen den Genotypen festgestellt werden. Allerdings konnte ein Anstieg von TRPC1 in WT und TRPC3-/- PASMCs und TRPC6 in WT PASMCs unter chronischer Hypoxie beobachtet werden.Es zeigte sich kein Einfluss von TRPC3 auf die Rechts- oder Linksherzhypertrophie.Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass TRPC3 in der CHPH relevant sein könnte und ein mögliches therapeutisches Ziel darstellt. | de_DE |
| dc.description.abstract | Chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension (CHPH) is a severe disease where patients suffer from exertional dyspnea, chest pain, fatigue and dizziness. The raise in right ventricular systolic pressure (RVSP) causes a dilatation of the right ventricle, which can result in right heart insufficiency and malignant cardiac arrhythmia. CHPH is caused by the remodeling of the pulmonary arteries in hypoxic conditions at high altitude or due to lung diseases, causing alveolar hypoxia. It leads to increased pulmonary arterial pressure (PAP) and pulmonary vascular resistance (PVR). In acute hypoxia the physiological mechanism of hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) leads to a better perfusion of the superior ventilated areas. This process is physiological and fully reversible. The pathomechanism of the remodeling in CHPH is largely unknown. There is evidence that the increased proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) results in reduced vessel diameter and increased contractility. Both are driven by changes in intracellular calcium concentration. Classical transient receptor potential (TRPC) channels which belong to voltage-independent calcium channels consist of seven types with largely unknown role in CHPH. They can form homo- and heterotetrameric nonspecific cation channels which are selective for calcium and sodium. It was already shown that TRPC6 deficient mice lack HPV in response to acute hypoxia. Furthermore, TRPC1 deficient mice were characterized by a lower increase in RVSP, less remodeling and reduced PASMC proliferation after exposure to chronic hypoxia. This work focuses on the possible role of TRPC3 in HPV and CHPH. Isolated lung experiments with hypoxic ventilation (1% O2) for 180 minutes showed no alteration by the loss of TRPC3 on acute and sustained hypoxic response. The gene expression analyzes of TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPC6 and TRPC7 after 30 minutes, 1- and 3- hours incubation in hypoxic conditions (1% O2) showed a downregulation of TRPC5 in WT but not in TRPC3-/- cells and an upregulation of TRPC1 only in TRPC3-/- PASMCs.TRPC3-deficient mice kept under chronic hypoxia (21 days, 10% O2) exhibited a milder RVSP and muscularization in normoxia and hypoxia. TRPC3-/- mice seem to be at least partially protected of CHPH. The analysis of the Proliferation showed no differences between the genotypes as possible cause for the reduced muscularization.In TRPC3-/- lunghomogenates a decreased gene expression of TRPC1 and TRPC6 compared to the WT was shown and could influence the RVSP in normoxia. When analyzing the gene expression of different TRPCs (exept of TRPC2) in PASMC under chronic hypoxic conditions (24, 72 and 120 minutes), an increased gene expression of TRPC1 in WT and TRPC3-/- PASMCs and TRPC6 in WT was observed. Finally, there was no influence of TRPC3 on right or left heart hypertrophy.In conclusion TRPC3 influences the development of CHPH and might be a potent target in CHPH therapy. | en |
| dc.language.iso | de_DE | de_DE |
| dc.rights | In Copyright | * |
| dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | * |
| dc.subject | TRPC | de_DE |
| dc.subject | pulmonale Hypertonie | de_DE |
| dc.subject | Calciumhomöostase | de_DE |
| dc.subject | chronisch hypoxische pulmonale Hypertonie | de_DE |
| dc.subject | hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion | de_DE |
| dc.subject.ddc | ddc:610 | de_DE |
| dc.title | Die Rolle des klassischen transienten Rezeptorpotential 3 Kanalproteins bei der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie der Maus | de_DE |
| dc.type | doctoralThesis | de_DE |
| dcterms.dateAccepted | 2021-03-01 | |
| local.affiliation | FB 11 - Medizin | de_DE |
| thesis.level | thesis.doctoral | de_DE |
| local.opus.id | 16012 | |
| local.opus.institute | Zentrum für Innere Medizin, Cardio-Pulmonales Institut (CPI) | de_DE |
| local.opus.fachgebiet | Medizin | de_DE |
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