Die Rolle von Progranulin in entzündlichen Prozessen des Fettgewebes

Abstract

Adipositas und das Metabolische Syndrom sind weltweit verbreitet und gehören zu den wichtigsten Faktoren bei der Entstehung von Erkrankungen wie Diabetes Mellitus Typ 2, Hypertonie und Atherosklerose und sind somit entscheidend bei der Entstehung von Herzinfarkten und Schlaganfällen, welche zu den häufigsten Todesursachen in Deutsch-land zählen. Da das Fettgewebe und seine Adipokine eine entscheidende Rolle bei Adipo-sitas und dem Metabolischen Syndrom spielen, sind die Erforschung der Fettgewebsent-zündung und immunmodulierender Adipokine von besonders großem Interesse. PGRN stellt ein solches Adipokin dar, das im Serum von Patienten mit Übergewicht und Typ 2 Diabetes vermehrt auftritt und über IL-6 an der Entstehung von Hochfett-induzierter Insu-linresistenz beteiligt ist. Mit Hilfe von quantitativer Real Time PCR und ELISA wurden zum einen in Zellkultur die Genexpression von PGRN unter verschiedenen Bedingungen in murinen Adipozyten (der Zelllinie 3T3-L1) und zum anderen in vivo Serum-PGRN-Level in transgenen Mäusen bestimmt, um die Regulation der PGRN-Expression in Adi-pozyten zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass PGRN sowohl von Adipozyten als auch von Zellen der stromal-vaskulären Funktion (SVF) in murinem subkutanem und epi-didymalen Fettgewebe produziert wird und bereits während der Differenzierung von Präadipozyten zu reifen Fettzellen eine Genexpression von PGRN als möglicher Wachs-tumsfaktor stattfindet. Kurz erwähnt sei, dass dabei die Zellen der SVF mehr PGRN ex-primierten als Adipozyten. Des Weiteren wurde beobachtet, dass die PGRN Genexpres-sion in murinen Adipozyten durch metabolische und inflammatorische Stimuli beeinflusst wird. So bewirkt die Stimulation von TLRs (TLR-3,-5,-7), die allgemein inflammatori-sche Signalwege bei Infekten und Entzündungsreaktionen induzieren, eine signifikante Verstärkung der Genexpression von PGRN. Anti-inflammatorisch wirkende Gallensäu-ren und Inkretine, die protektiv gegen Insulinresistenz wirken, inhibieren hingegen die PGRN-Genexpression. Eine Stimulation der murinen Adipozyten mit exogenem PGRN sorgte für eine erhöhte Genexpression des inflammatorischen Adipokins MCP-1, wohin-gegen kein inhibitorischer Effekt von PGRN auf die Wirkung von TNFα auch unter ver-schiedenen Versuchsbedingungen gezeigt werden konnte. In Mäusen mit Adipozyten-spezifischem Knockout des antiinflammatorischen Adipokins CTRP-3 wurden in 6 Mo-nate alten Weibchen höhere PGRN Serum-Level festgestellt als in den weiblichen Kon-troll-Tieren. Ferner wurden innerhalb Gruppen gleichen Genotyps (Kontroll- bzw. Knockout-Tiere) bei Weibchen höhere PGRN-Serum-Level als bei Männchen beobachtet. In einem Maus-Modell mit Diät induzierter Atherosklerose bestehen ebenfalls Tendenzen in Richtung einer vermehrten PGRN-Genexpression in Mäusen mit CTRP-3-Knockout. Insgesamt konnten die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass adipozytäres PGRN ver-mehrt unter pro-inflammatorischen Bedingungen produziert wird und seine Wirkung in Adipozyten eher als pro-inflammatorisch zu bewerten ist. Eine bedeutende Rolle von PGRN bei der Fettgewebsentzündung - und so der Entstehung von Insulinresistenz und Atherosklerose im Rahmen des Metabolischen Syndroms - ist daher wahrscheinlich. Ent-scheidende Signalwege und Wirkungen von PGRN in diesem Kontext sind bislang weit-gehend noch unklar und sind in zukünftigen experimentellen Ansätzen von fundamenta-lem Interesse. Diese Arbeit hat gezeigt, dass die Genexpression von PGRN in Adipozyten unter in-flammatorischen Stimuli stark ansteigt. Da besonders eine Beteiligung an inflammatori-schen Prozessen vorliegt, könnte PGRN eine zentrale Rolle im Entzündungsgeschehen (Metaflammation und Adipoflammation) des Fettgewebes bei Adipositas spielen und so-mit auch bei der Entstehung von Typ 2 Diabetes und anderen Adipositas assoziierten Er-krankungen (Atherosklerose) wesentlich beteiligt sein. Die Ergebnisse dieser grundla-genwissenschaftlichen Arbeit zeigen das Potenzial von PGRN als mögliches Ziel-Protein bei der Therapie von Adipositas und Typ 2 Diabetes. Somit haben diese Forschung-sarbeiten ein translationales Potential.