Aktivierung des Protoonkogens c-Jun durch Schistosoma mansoni-Ei-Antigene

Abstract

Schistosomiasis ist eine parasitäre Infektionserkrankung und wird zu den vernachlässigten Tropenkrankheiten (engl. neglected tropical diseases) gezählt. Weltweit erhielten im Jahr 2019 ca. 236 Mio. Menschen eine prophylaktische Therapie, was die starke Verbreitung dieser Erkrankung zeigt. Ursächlich für die mit Schistosomiasis verbundene Morbidität ist hauptsächlich die chronische Infektion. Neben der Schistosomiasis-assoziierten Kolitis und der hepatischen Schistosomiasis verursacht die Infektion als Folge von anhaltender Entzündung unspezifische, systemische Symptome wie Anämie, aber auch Unterernährung und eine Beeinträchtigung der kindlichen Entwicklung5. Verschiedene Fallberichte und Studien legen zudem den Zusammenhang einer S. mansoni-Infektion mit dem Auftreten des kolorektalen Karzinoms nahe. Dabei gibt es verschiedene Ansatzpunkte über die Mechanismen der karzinogenen Wirkung einer Schistosomiasis-Infektion. Eine Erklärung stellt die durch chronische Inflammation verursachte Mutation von Onkogenen dar. Eine andere Theorie ist die Beeinflussung Karzinogenese-assoziierter Signalwege durch die von Parasiteneiern sezernierten Antigene. So konnte unsere Arbeitsgruppe in einer kürzlich veröffentlichten Studie, in welche die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit eingeflossen sind, zeigen, dass Ei-Antigene von S.mansoni zu einer Aktivierung Karzinogenese-assoziierter Signalwege und Protoonkogene führen. Eine Aktivierung des KRK-assoziierten Wnt/β-Catenin- Signalwegs, des Protoonkogens c-Jun und assoziierter Downstream-Faktoren wie Cyclin D1 und MCM2 konnte sowohl in vivo als auch in vitro nach Stimulation mit den Ei-Antigenen SEA und IPSE beobachtet werden. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Aktivierung Karzinogenese-assoziierter Signalwege und insbesondere des Protoonkogens c-Jun bei Infektion mit S. mansoni zu untersuchen. In Tierversuchen wurden Kolonproben S.mansoni-infizierter Hamster untersucht. Zur Klärung molekularbiologischer Zusammenhänge wurden außerdem Zellkulturversuche mit Kolonkarzinomzellen durchgeführt. Die in vivo-Versuche zeigten eine Aktivierung des Protoonkogens c-Jun und des Downstream-Faktors Cyclin D1 bei S. mansoni-Infektion. In Western Blot-Analysen konnte eine Überexpression dieser Proteine im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. Immunhistochemische Färbungen zeigten eine verstärkte c-Jun- und Cyclin D1-Expression in Enterozyten nahe der Parasiteneier. Die Ergebnisse legen nahe, dass von den Eiern sezernierte Faktoren zur erhöhten Expression der Signalkomponenten in Enterozyten führen. In Zellkulturversuchen wurden Kolonkarzinomzellen mit SEA, einem S. mansoni-Ei-Antigen, stimuliert. Hier zeigte sich eine verstärkte c-Jun-Expression bei Stimulation der Zellen. Weiterhin wurden Inhibitionsversuche mit einem JNK-Inhibitor sowie MEK-Inhibitor durchgeführt, um beteiligte Signalwege zu ermitteln. Die c-Jun-Aktivierung und die Cyclin D1- Expression nach SEA-Stimulation wurden durch die Inhibition des JNK-Signalwegs und des Ras-Raf-MEK-ERK-Signalwegs durch MEK-Inhibition signifikant reduziert. Die Zusammenschau mit vorherigen Ergebnissen unserer Arbeitsgruppe, welche eine Beteiligung des JNK- und Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg bei der Ei-Antigen-vermittelten c-Jun-Aktivierung zeigen konnten, legt nahe, dass Ei-Antigene über diese Signalwege die Expression und Aktivierung des Protoonkogens c-Jun fördern und auch eine vermehrte Expression von Downstream-Faktoren wie Cyclin D1 bewirken. Insgesamt lassen die Ergebnisse aus den Analysen des Tiermodells und die Untersuchungen in der Zellkultur darauf schließen, dass S. mansoni Ei-Antigene zu einer Aktivierung des Karzinogenese-assoziierten Protoonkogens c-Jun und nachgeschalteter Proteine führen. Diese Erkenntnisse können zu einem besseren Verständnis der Ätiologie des Kolonkarzinoms im Zusammenhang mit S. mansoni beitragen. Erkenntnisse über die Beeinflussung dieser Signalwege bei einer S. mansoni- Infektion können als Ansatz für therapeutische EIngriffe dienen. In zukünftigen Studien sollten weitere beteiligte Signalwege untersucht und die Wirkung der einzelnen SEA- Komponenten spezifisch herausgearbeitet werden.