Einfluss des C-reaktiven Proteins chirurgischer Patienten auf die leukozytäre Interleukin-1β-Freisetzung

Abstract

Im Rahmen chirurgischer Eingriffe führen Zellschädigungen zur Freisetzung von Adenosintriphosphat (ATP), wodurch der purinerge Rezeptor P2RX7 aktiviert wird und die Inflammasom-abhängige Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin (IL)-1β induziert. Übermäßige IL-1β-Freisetzung kann eine schwere systemische Inflammation auslösen. Unsere Arbeitsgruppe konnte einen cholinergen Mechanismus zur Regulation der IL-1β-Freisetzung durch Aktivierung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) identifizieren. Die Aktivierung kann unter anderem durch Komplexe aus C-reaktivem Protein (CRP) mit Phosphocholin (PC) erfolgen. Die vorliegende Arbeit sollte das antiinflammatorische Potential von endogenem CRP untersuchen und die CRP-Liganden in chirurgischen Patienten charakterisieren. Prä- und postoperative Blutproben wurden von Patienten, die sich einer schweren abdominalen Operation unterzogen, entnommen. Zur Untersuchung steriler Inflammation wurde die IL-1β-Freisetzung aus humanen primären Vollblutzellen, peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) sowie aus monozytären THP-1-Zellen durch Voraktivierung mit Lipopolysaccharid (LPS) und Stimulation mit ATP induziert und der Effekt von Blutplasmen, CRP-depletierten Blutplasmen sowie Blutplasmen nach Anreicherung mit PC analysiert. Zusätzlich wurden die am endogenen CRP vorliegenden Liganden mittels Massenspektrometrie identifiziert und die Interaktion mit molekularem Docking in silico untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen dosisabhängigen inhibitorischen Effekt von Blutplasmen auf die ATP-induzierte IL-1β-Freisetzung, lieferten allerdings keinen Hinweis auf eine wesentliche Rolle von CRP bei diesem Effekt. Jedoch konnten in dieser Studie zum ersten Mal Koffein sowie Paracetamol als Liganden von endogenem CRP in Blutplasmen chirurgischer Patienten identifiziert werden. Die genaue Interaktion sowie die potentielle Auswirkung dieser Liganden auf die antiinflammatorische Kapazität von CRP sind noch unklar und bedürfen weiterer Forschung. Die hier gewonnenen Erkenntnisse sind klinisch relevant und liefern einen weiteren Erkenntnisgewinn in der Erforschung möglicher therapeutischer Ansatzpunkte zur Kontrolle schwerer systemischer Inflammation, insbesondere im Kontext schwerer chirurgischer Eingriffe, mit dem Ziel der Reduktion assoziierter Mortalität.