Neue Biomarker für maladaptives rechtsventrikuläres Remodeling

Abstract

In dieser Arbeit wurde die Rolle von CILP1, SPARCL1, OPN, Gal-3, FGF-23, sST-2 und GDF-15 als Biomarker für maladaptives RV-Remodeling untersucht. Die Plasmakonzentrationen der Biomarkerkandidaten wurden in Patienten mit PH, LVH und DCM sowie in herzgesunden Probanden bestimmt. CILP1 wurde zusätzlich in einem experimentellen Mausmodell mit PAB sowie in ICM-Patienten untersucht. Das Hauptziel der Arbeit war, mittels echokardiographischer, hämodynamischer und kernspinntomographischer Parameter den prädiktiven Wert der Biomarkerkandidaten für typische Merkmale des maladaptiven RV-Remodelings wie systolische RV-Dysfunktion, RV-Dilatation, RV-Fibrose und RV-PAEntkopplung zu analysieren. Darüber hinaus wurden Unterschiede zwischen Biomarkerspiegeln in Patienten mit RV- und LV-Remodeling untersucht, um eine mögliche Spezifität für RVMaladaptation zu detektieren. In der vorliegenden experimentellen Arbeit (Publikation 1) konnte nachgewiesen werden, dass RV-Druckbelastung im Mausmodell zu einer signifikanten Hochregulation der CILP1-Expression im RV führt. Des Weiteren konnte in der humanen CFB-Kultur die Assoziation von CILP1-Expression mit dem profibrotischen TGF-β1-Signalweg sowie mit anderen am maladaptiven RV-Remodeling beteiligten Signaltransduktoren wie Fibronektin 1, Periostin und Kollagen 1A2 belegt werden. Somit wurde CILP1 als potenzieller Biomarker für RV-Remodeling identifiziert. Im klinischen Teil wurden dann zum ersten Mal CILP1-Plasmakonzentrationen in Patienten mit RV- und LV-Remodeling gemessen. Die Analyse ergab eine Assoziation von hohen CILP1-Spiegeln mit RV-Dysfunktion und Dilatation sowie mit RV-PA-Entkopplung und erhöhtem NT-proBNP. Darüber hinaus war CILP1 ein guter Prädiktor für maladaptives RV-Remodeling. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Studie waren die im Vergleich zu Patienten mit DCM und LVH signifikant höheren CILP1-Spiegel in PH-Patienten. Diese Unterschiede waren bei NT-proBNP nicht zu beobachten und deuten auf eine differenzielle CILP1-Expression, was den Einsatz von CILP1 als Biomarker zur spezifischen Detektion von RV-Maladaptation ermöglichen könnte. Zur weiteren Erforschung dieser Hypothese wurden CILP1-Plasmakonzentrationen in einer kMR-Kohorte bestehend aus ICM-Patienten mit LV- und RV-Remodeling analysiert (Publikation 2). Anhand der kMR-Parameter konnten hier die Assoziationen von hohem CILP1 mit RVDysfunktion und -Dilatation, die in der ersten CILP1-Studie mittels Echokardiographie ermittelt wurden, validiert werden. Noch bedeutender war jedoch das Ergebnis, dass CILP1 in ICM lediglich mit RV-Parametern und nicht mit LV-Parametern für Dilatation und systolische Funktion assoziiert war. Zusätzlich war CILP1 ein guter Prädiktor für eine prognostisch bedeutsame niedrige RVEF, jedoch nicht für eine niedrige LVEF. Demgegenüber zeigte NT-proBNP ähnliche signifikante Assoziationen sowohl mit RV- als auch mit LV-Parametern. Dadurch wurde die Hypothese der differenziellen CILP1-Expression bei RV-Remodeling im Vergleich zu LVRemodeling ebenfalls bestätigt. Weitere Studien sollen zeigen, ob der Einsatz von RV-spezifischen CILP1-Cut-offs sich als nützliches Tool bei der Diagnostik des maladaptiven RV-Remodelings erweisen würde. In der vorliegenden klinischen Pilotstudie über SPARCL-1 in Patienten mit myokardialen Erkrankungen (Publikation 3) konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass SPARCL1-Plasmakonzentrationen in Patienten mit RV-Remodeling bei PH und maladaptivem LV-Remodeling bei DCM signifikant erhöht waren. Dabei war SPARCL-1 ein guter Prädiktor für maladaptives RV-Remodeling in PH, der signifikant mit RV-Dilatation und Dysfunktion sowie mit RV-PA-Entkopplung assoziiert war. Interessanterweise waren SPARCL-1-Spiegel bei maladaptivem RV-Remodeling höher als bei maladaptivem LV-Remodeling. Dementsprechend sollen weitere größere Studien zeigen, ob SPARCL1 eine Rolle als selektiver Biomarker für maladaptives RV-Remodeling spielen könnte. In der vorliegenden Studie über OPN und Gal-3 (Publikation 4) war OPN in DCM und LVH zwar erhöht, jedoch nicht mit Parametern von LV-Remodeling assoziiert. In PH waren hohe OPN-Spiegel mit RV-Dilatation und -Dysfunktion sowie mit RV-PA-Entkopplung assoziiert und zeigten eine gute prädiktive Kraft für RV-Maladaptation, diese erreicht jedoch nicht diejenige von NT-proBNP. Darüber hinaus war OPN nicht zu RV-Fibrose korreliert. Die Analyse liefert auch Hinweise für höhere OPN-Spiegel bei maladaptivem RV-Remodeling im Vergleich zu adaptivem oder maladaptivem LV-Remodeling. Gal-3 war kein guter Biomarkerkandidat für myokardiales Remodeling bei fehlender Korrelation mit Parametern von RV- und LV-Remodeling. In der Analyse über FGF-23 (Publikation 5) waren hohe FGF-23-Plasmaspiegel (> 117 RU/mL) in Patienten mit PH und isoliertem RV-Remodeling mit RVD, RV-Dilatation, niedrigem CI und RV-PA-Entkopplung sowie mit hohem Pulmonaldruck und -widerstand assoziiert. Diese Assoziationen waren unabhängig von der Nierenfunktion der PH-Patienten. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen FGF-23-Konzentrationen in Patienten mit PH, LVH und DCM. Demzufolge konnte die vorliegende Arbeit FGF-23 zwar als Biomarker vom maladaptivem RV-Remodeling identifizieren, dieser besitzt jedoch keine RV-Spezifität. Schließlich waren hohe sST2- (> 38 ng/mL) und GDF-15- (> 1363 pg/mL) Plasmaspiegel (Publikation 6) mit RV-Dysfunktion, hämodynamischer Verschlechterung und RV-PA-Entkopplung sowie erhöhten pulmonalen Widerständen und NT-proBNP-Werten assoziiert. Hohes sST2 zeigte zusätzlich auch mit RV-Dilatation und erhöhten pulmonalen Drücken eine signifikante Assoziation. Beide Parameter waren ebenfalls gute Prädiktoren für schwere Herzinsuffizienz in der ROC-Analyse. sST2 und GDF-15 konnten jedoch als Biomarker nicht zwischen LV- und RV-Remodeling unterscheiden. Dementsprechend könnten sie keinen Einsatz als RVspezifische Biomarker finden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Habilitationsarbeit, dass CILP1, SPARCL1, OPN, FGF-23, sST-2 und GDF-15 eine signifikante Assoziation mit Parametern von maladaptivem RV-Remodeling zeigen und somit als Biomarker fungieren könnten. Demgegenüber zeigen jedoch lediglich die drei Biomoleküle CILP1, SPARCL1 und OPN Hinweise für eine differenzielle Expression bei maladaptivem RV-Remodeling. Weitere Studien sollen zeigen, ob RV-spezifische Cut-offs den gezielten Einsatz dieser Biomarker zur selektiven Detektion von maladaptivem Remodeling ermöglichen könnten.