Hepatozelluläre Expression von Oberflächenproteinen des Hepatitis-B-Virus führt in BALB/c-Mäusen zur Inhibition von Autophagie

Autophagie ist ein zentraler kataboler Stoffwechselweg, der den Abbau von intrazellulären Komponenten wie Proteinaggregaten und Organellen vermittelt. Intrazelluläre Erreger haben Mechanismen entwickelt, um dem Abbau durch Autophagie zu entgehen. Das Hepatitis-B-Virus (HBV) nutzt solche Schutzmechanismen und rekrutiert Autophagosomen zur Bildung seiner Virushülle. Bei chronischer Hepatitis-B-Infektion (CHB), die durch eine unzureichende Immunantwort gekennzeichnet ist, bilden sich in infizierten Hepatozyten Aggregate aus Lipiden und HBV-Oberflächenproteinen (HBsAg), bekannt als Milchglashepatozyten (GGHs). Sie sind ein typisches histologisches Merkmal der CHB. Ziel dieser Studie ist es, Zusammensetzung und Entstehung von GGHs und die Auswirkungen von HBV auf Autophagie zu analysieren. Untersucht wurden der Einfluss der antiviralen Interferonantwort, die ER-Stress-Reaktion mit nachfolgender Unfolded Protein Response (UPR) sowie der Einfluss des genetischen Hintergrundes der Mäuse (BALB/c vs. C57BL/6). Grundlage dazu bildete das von Chisari et al. etablierte In-vivo-HBsAg-Überexpressionsmodell. Die transgenen Mäuse exprimierten die HBV-Oberflächenproteine SHBs, MHBs und LHBs in der Leber. Zur Untersuchung der Typ-I-Interferonantwort diente der IRF3/7 Knockout (KO). Genetische Einflüsse wurden anhand von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen geprüft. HBs führte unabhängig von Mausstamm und IRF3/7 KO zu ER-Stress und der UPR, welche Autophagie induzieren kann. Der Knockout von IRF3/7 blockiert erfolgreich die Typ-I-Interferonantwort. Allerdings induzierte HBs nur in BALB/c Mäusen eine Interferonantwort, die Autophagie initiieren kann. In IRF3/7 KO und C57BL/6 Mäusen blieben diese Reaktionen aus, verbunden mit massiver Aggregatbildung und GGH Entstehung. HBs hemmt in Mäusen auf BALB/c Hintergrund (BALB/c und IRF3/7 KO) den Abbau durch Blockade später Stadien von Autophagie (gestörter Flux). Dies verhindert den Abbau von HBV durch Autophagie und lässt Autophagosomen akkumulieren, die HBV zur Behüllung benötigt. Ebenfalls akkumulierten durch HBs auch Lysosomen, in denen der Abbau stattfinden würde. Dabei akkumulierten durch HBs mehr Autophagosomen in BALB/c TG als in IRF3/7 KO TG Mäusen. Das legt eine zusätzliche Induktion von Autophagie durch die Interferonantwort in BALB/c nahe. Bei intakter Interferonantwort wird die Aggregatbildung und Bildung von GGHs verhindert. Möglicherweise entsteht dieser Effekt durch eine interferonabhängige Regulation von mTORC1, einem Schlüsselregulator der Autophagieinitiation. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen HBV, Autophagie und der antiviralen Immunantwort und tragen zum Verständnis der Pathogenese der CHB bei.

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Hepatozelluläre Expression von Oberflächenproteinen des Hepatitis-B-Virus führt in BALB/c-Mäusen zur Inhibition von Autophagie

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