Humanisierung präklinischer Studien durch Etablierung radiologischer Referenzwerte am Schafmodell mittels DXA

Abstract

Obwohl Tierversuche unter kritischer Beobachtung der Gesellschaft stehen, stellen sie weiterhin einen wichtigen und unverzichtbaren Bestandteil wissenschaftlicher Forschung dar. Bereits im Jahr 1959 wurden von Russell und Burch die 3R, bestehend aus Reduction, Refinement und Replacement, eingeführt. Diese stellen bis heute eine wichtige Grundlage wissenschaftlicher Forschung zu alternativen Verfahren zum Tierversuch dar. Das Merino-Landschaf hat in der orthopädischen und traumatologischen Forschung in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sowohl in der Osteoporoseforschung, als auch in der Erprobung neuer Materialien für die chirurgische Versorgung von Kreuzbandrupturen spielen sie als Großtiermodell eine bedeutende Rolle. Die Tiere müssen hierfür, anders als viele Kleintiere, aus kommerzieller Züchtung erworben werden. Dies kann zu einer starken Heterogenität innerhalb der meist kleinen Versuchsgruppen führen. Bisher wurden in Studien zur Knochendichte der Schafe keine unabhängigen Referenzgruppen eingesetzt, sondern die Ergebnisse der Studien mit den Prätest-Messungen der Tiere oder den Daten einer Kontrollgruppe verglichen. Im Sinne der 3R war es Ziel dieser Studie, Referenzwerte für die Knochendichte des Merino-Landschafes zu etablieren, auf deren Basis sich, analog zum T-Score in der Humanmedizin, eine belastbare Einordnung eines einzelnen Messwertes auf die gesamte Spezies treffen lässt. Hierfür wurden die Knochendichteparameter aus 116 DXA-Messungen an 74 Tieren aus drei verschiedenen Studien ausgewertet. Besonderes Augenmerk wurde auf die Regionen Ganzkörper, obere Lendenwirbelsäule sowie linker und rechter Femurkopf gelegt. Diese sind allesamt für die Osteoporosediagnostik im klinischen Alltag von Bedeutung. Die Diagnose der Osteoporose wird hier mit Hilfe des T-Scores gestellt. Hier wird die Abweichung des individuellen Messergebnisses von einer unabhängigen Referenzgruppe bestimmt. Je nach Abweichung des Wertes kann die Diagnose Osteoporose gestellt werden In Anlehnung an die Referenzgruppe des T-Scores wurde eine unabhängige Referenzgruppe aus 48 Messungen an Tieren, die sich im Alter zwischen vier und sechs Jahren befanden, gebildet. In der aus den Daten der Studie HA-Schraube bestehenden Gruppe Kreuzband ließen sich signifikante Unterschiede zwischen der unabhängigen Referenzgruppe und der kleineren Prätest-Kontrollgruppe (n=28) der Studie nachweisen. Bei der aus den Daten der Studien T1 und T2 bestehenden Gruppe Osteoporose ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der unabhängigen und der ähnlich großen (n=46) abhängigen Referenzgruppe finden. Das Alter stellt einen der wichtigsten Einflussfaktoren auf die Erlangung der Skelettreife dar. Beim Menschen wird die peak bone mass (PBM) zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr erreicht und fällt mit dem Erreichen der Menopause nach einer Plateauphase wieder ab. Analog dazu sollte in dieser Studie der altersabhängige Verlauf der bone mineral density beim Schaf betrachtet werden. Es zeigte sich ein stetiger Anstieg der Knochendichte mit dem Alter der Tiere. Um das vierte Lebensjahr konnte ein erster Peak beobachtet werden, zudem zeichnete sich nach dem siebten Lebensjahr ein weiterer Peak mit beginnender Plateauphase ab. Der nachgewiesene Verlauf der Knochendichte erlaubt Empfehlungen für das Design künftiger Studien am Merino-Landschaf. So eignen sich zur Simulation junger, sportlich aktiver Menschen, die besonders häufig von Verletzungen, wie dem Riss des vorderen Kreuzbandes betroffen sind, Schafe ab dem vierten Lebensjahr. Tiere dieses Alters spiegeln am ehesten den Knochenmetabolismus junger Menschen wider, die kurz vor dem Erreichen ihrer PBM stehen oder diese gerade erreicht haben. Bei der Zusammenstellung einer Tiergruppe für ein Osteoporosemodell sollte dagegen auf Tiere ab dem siebten Lebensjahr zurückgegriffen werden. Die Erkrankung betrifft in der Regel Menschen nach Abschluss der Skelettreifung und stellt eine Krankheit des höheren Alters und des körperlich weniger aktiven Menschen dar. Durch gezieltere Auswahl der Versuchstiere lässt sich so ein positiver Einfluss auf die klinische Übertragbarkeit der Studienergebnisse nehmen. Durch die unabhängige Referenzgruppe kann in künftigen Studien auf den Gebrauch einer Kontrollgruppe verzichtet werden. So lässt sich im Sinne der 3R bereits zeitnah eine Reduktion der benötigten Anzahl an Versuchstieren erreichen. Zum aktuellen Zeitpunkt setzt sich die unabhängige Referenzgruppe aus 48 Knochendichtescans zusammen. Die Daten sind frei zugänglich und werden ständig erweitert, sodass zeitnah eine vergleichbar große Referenzgruppe, zu der für den in der Humanmedizin verwendeten T-Score erreicht werden kann. So können bereits in naher Zukunft Reduction und Refinement erreicht werden, bis durch die Weiterentwicklung von Alternativverfahren eines Tages ein Replacement von Tiermodellen vollzogen werden kann.