Der Einfluss der Tryptophan-Hydroxylase 2 auf den Knochenstoffwechsel des Femurs am Rattenmodell

Abstract

Osteoporose tritt vor allem im höheren Alter auf. Veränderungen im Knochenstoffwechsel sind hauptsächlich im Rahmen von System- und Hormonerkrankungen untersucht worden. Das in der Blutbahn zirkulierende 5-HT wird durch die Tph1 synthetisiert und soll die Osteoblasten-Proliferation hemmen. Hingegen wird das im ZNS als Neurotransmitter wirkende 5-HT durch das Schrittmacherenzym Tph2 gebildet. Sein Einfluss auf den Knochenstoffwechsel ist nur wenig untersucht. 5-HT kann die BHS nicht übertreten, wodurch sich zwei verschiedene Wirkungskompartimente ergeben: peripheres 5-HT (gebildet durch die Tph1) vs. neuronales 5-HT (gebildet durch Tph2). Letzteres scheint an der Homöostase von Körper und Geist beteiligt zu sein. Veränderungen im neuronalen 5-HT-Haushalt werden mit der Pathogenese von psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Studien zeigen, dass Depressive und Patienten mit einer Autismus-Spektrum-Störung zu reduzierter Knochendichte tendieren. Gleichzeitig sind verminderte Knochenqualität und erhöhte Frakturneigung als Nebenwirkung von SSRI-Therapien bekannt. Der Einfluss des neuronalen 5-HT-Systems auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch weitgehend unerforscht. Ferner widersprechen sich bis dato publizierte Ergebnisse mitunter deutlich. Im Fokus der vorliegenden Pilotstudie steht deshalb die Untersuchung eines potenziellen Einflusses der Tph2 auf den Knochenstoffwechsel. Hierfür wurde ein Agouti-Rattenmodell (WT vs. KO) am linken Femur radiologisch mittels DXA und histomorphometrisch mithilfe von mehreren Färbungen untersucht. KO zeigte verglichen mit WT radiologisch signifikant erhöhte BMD als auch histologisch signifikant erhöhte mineralisierte Knochenmatrix. Explorativ deutete diese Studie auf einen möglichen Einfluss der Tph2 auf die Knochenzellen hin, u. a. mit vermehrten Osteozyten und erniedrigten Osteoklasten bei KO im Vergleich zu WT. In dieser Studie konnte erstmals ein Zusammenhang zwischen der neuronalen Tph2 und dem Knochenstoffwechsel am Rattenmodell gezeigt werden. Unterschiede im Trabekeldurchmesser ließen sich erst unter Rücksichtnahme des Rattenalters erkennen. Im Kontext bisheriger Literatur betont diese Studie deshalb vor allem die Relevanz des Zuchtalters und der Geschlechtsreife, die bei Aussagen bezüglich eines Tph2-Einflusses auf den Knochenstoffwechsel berücksichtigt werden müssen. Weiterhin werden in der vorliegenden Dissertation unterschiedliche Mechanismen und Regelkreise zwischen der neuronalen Tph2 und dem peripheren Knochenstoffwechsel diskutiert.