Die Rolle der Epithelial-mesenchymalen Transition in der Progression des primären Glioblastoms : eine Expressionsanalyse der Gene ZEB1, CDK1, CDH1 und CDH2

Abstract

CDH1, CDH2 und ZEB1 sind Gene, die in die EMT integriert und im Glioblastom nachweisbar sind. CDK1 ist ein Gen des Zellzyklus welches die Zellteilung kontrolliert und ebenfalls im Glioblastom nachweisbar ist. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung der Gen- und Proteinexpression in Patienten mit einem primären Glioblastom, wobei eine Stratifizierung im Hinblick auf die MGMT- Promotormethylierung vorgenommen wurde, zur Bestimmung eines prognostischen Wertes (Gesamtüberleben/progressionsfreies Überleben). Mittels Real-Time PCR und Immunhistochemie wurde die Genexpression dabei in 44 Glioblastom-Tumorproben und in 5 Normalhirngewebeproben untersucht. Die Expression der untersuchten Gene der EMT und des Zellzyklus waren dabei im Glioblastom auf der Protein-Ebene signifikant gegenüber dem Normalhirngewebe erhöht, auf der RNA-Ebene wurden diese Ergebnisse nur teilweise bestätigt. Die Überlebensanalyse zeigte, dass solche Patienten mit hoher ZEB1-Expression auf der Protein-Ebene kürzer lebten als mit niedriger Expression, wobei hier kein signifikanter Unterschied bestand (14,24 Monate vs. 13,24 Monate bei den Patienten mit MGMT-Promotormethylierung, bei den nicht MGMT-Promotor methylierten Patienten 9,4 Monate vs. 6,94 Monate). In beiden Gruppen zeigte sich kein Einfluss auf den Progress. In Bezug auf CDK1 zeigte sich bei den nicht MGMT-Promotor methylierten Patienten mit niedriger CDK1-Proteinexpression tendenziell ein längeres Gesamtüberleben als bei solchen mit hoher Expression (10,13 Monate vs. 4,73 Monate, p=0,138). Es kam eher zum Progress bei hoher CDK1-Proteinexpression (nach 5,56 Monaten in der „high“-Expressionsgruppe vs. 4,57 Monate in der „low“-Expressionsgruppe). Bei hoher CDH2-Expression zeigte sich bei den Patienten ohne MGMT- Promotormethylierung eine signifikante Reduktion des Gesamtüberlebens und ein signifikant früher auftretender Progress auf der Protein-Ebene (OS 9,4 Monate high vs. 1,32 Monate low, p<0,001; PFS 4,73 Monate low vs. 1,3 Monate high, p<0,001). Die CDH1-Expression zeigte, dass solche Patienten mit hoher Expression auf der Protein-Ebene tendenziell länger lebten als solche mit niedriger Expression, unabhängig vom MGMT-Promotorstatus (OS methyliert 12,99 Monate low vs. 16,01 Monate high; OS nicht-methyliert 7,76 Monate low vs. 10,13 Monate high). Diese Beobachtung war nicht statistisch signifikant. Allerdings zeigten die Patienten ohne MGMT-Promotormethylierung ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (p=0,005) bei hoher CDH1 -Expression (4,73 Monate vs. 5,56 Monate). Eine hohe ZEB1-, CDH2- und CDK1-Expression auf der Protein-Ebene ist mit einer schlechteren Gesamtprognose verbunden. Eine hohe CDH1-Expression hingegen scheint einen protektiven Charakter zu haben und vor einem frühen Progress zu schützen.