Systemische Inflammationsreaktionen bei operativen Intensivpatienten - Implikationen aus der Biomarkerforschung: Von der Diagnose bis zur Langzeitsurveillance

Abstract

Der septische Schock ist trotz intensiver Forschung weiterhin mit einer hohen Letalität assoziiert. Insbesondere die Detektion der Sepsis bei operativen Intensivpatienten stellt weiterhin eine Herausforderung dar, weil diese Alterationen der Vital- und Laborparameter aufweisen, welche die Diagnosestellung erschweren und verzögern können. Somit war es Ziel dieser kumulativen Habilitationsschrift, die frühzeitige Identifikation der Sepsis bei operativen Intensivpatienten zu optimieren. Zu Beginn wurde untersucht, ob eine frühzeitige chirurgische Fokussanierung bei Patienten mit abdomineller Sepsis das Überleben der Patienten steigert. Auf Basis der Studienergebnisse stellte sich die Frage, wie bei operativen Intensivpatienten mit klinischen Zeichen einer systemischen Inflammation eine Sepsis frühzeitig detektiert und somit eine zielgerichtete Therapie initiiert werden kann. Da sowohl die Interpretation der klinischen Zeichen als auch die etablierten Biomarker keine definitive Differenzierung zwischen einem postoperativen SIRS und einer Sepsis erlauben, besteht ein Bedarf an neuen diskriminativen Biomarkern. Hierzu wurden auf Ebene der Proteine die Biomarker Presepsin und DLL-1 untersucht, welche bei septischen Patienten im Vergleich zu Patienten mit SIRS eine erhöhte Nachweisbarkeit zeigten, so dass sie potentielle Kandidaten für diesen Zweck sein könnten. Auf Grund ihrer herausragenden Rolle in der Immunhämostase wurde im nächsten Schritt die Expression von Nukleinsäuren und NETs bei septischen und postoperativen Patienten analysiert. Während sich sowohl die Menge an zellfreier DNA als auch an extrazellulärer RNA innerhalb der ersten 24 Stunden zwischen Sepsis und SIRS bei abdominalchirurgischen Patienten unterschied, konnte dies bei NETs nicht nachgewiesen werden. Dagegen zeigten sich differente Assoziationen zwischen den Nukleinsäuren bzw. NETs und der Gerinnungsfunktion der Patienten. Während sich im Rahmen der Sepsis eine überwiegend prokoagulatorische Korrelation darstellte, waren NETs bei abdominal- und herzchirurgischen Patienten mit einer Inhibierung des Gerinnungssystems assoziiert. Inwieweit diese Erkenntnisse für die Differenzierung der Sepsis von einem postoperativen SIRS helfen können, müssen Folgestudien klären. Während Presepsin und DLL-1 für primär diagnostische Ziele evaluiert werden können, könnten Nukleinsäuren und NETs sowohl ein diagnostischer als auch therapeutischer Angriffspunkt sein, da sie in der Entwicklung der Koagulopathie bei operativen Intensivpatienten auch in-vivo nachweislich eine Rolle spielen. Des Weiteren konnte im Rahmen der Arbeiten eine durchflusszytometrische Methode zur Quantifizierung von NETs etabliert werden. Sie ermöglicht im Gegensatz zum Goldstandard der Fluoreszenzmikroskopie eine untersucherunabhängige Analyse von großen Probenmengen und könnte daher insbesondere für die klinische Analytik von Blutproben von Interesse sein. Zusammenfassend könnten die hier evaluierten Biomarker grundsätzlich für die Diskrimination septischer Patienten genutzt werden. Für den klinischen Einsatz könnten in Zukunft insbesondere Multipanelansätze von Interesse sein. Der letzte Abschnitt fokussierte sich auf die Identifikation von immunologischen Langzeitschäden einer Sepsis bzw. eines Polytraumas. In diesen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen der langfristigen Infektanfälligkeit von ehemals septischen Patienten und der Reduktion der monozytären Rezeptorexpression und deren Zytokinsekretion dargestellt werden. Ehemals polytraumatisierte Patienten zeigten ebenso Veränderungen der Rezeptoreigenschaften, ohne aber eine klinische Immunsuppression nachzuweisen. Bei beiden Studienkollektiven konnte hinsichtlich der Lymphozytenfunktion und der Rezeptorexpression keine einheitliche Funktionsschädigung im Langzeitverlauf dargestellt werden, so dass auch hier weitere Studien notwendig sind. Für den klinischen Alltag sollten als Resultat dieser Studien ehemals kritische kranke Patienten langfristig betreut und ihr Immunstatus erfasst werden.