Das phänotypische Spektrum bei Patienten mit Sequenzveränderungen im RP1L1-Gen

Abstract

Durch das RP1L1-Gen wird ein netzhautspezifisches Protein kodiert. Sequenzveränderungen in diesem Gen verursachen Veränderungen in den lichtempfindlichen Photorezeptoren und daraus resultierende Retinopathien. Mit dem RP1L1-Gen ist die seltene okkulte Makuladystrophie (OMD) assoziiert. Trotz funktioneller Beeinträchtigungen wurde der Name dieser autosomal dominanten Netzhauterkrankung vom unauffällig erscheinenden Augenhintergrund abgeleitet. In der vorliegenden Studie wurden Daten von 22 Patienten mit einer nachgewiesenen Sequenzänderung im RP1L1-Gen retrospektiv analysiert. Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung des phänotypischen Spektrums. Mit der Absicht, die unterschiedlichen Phänotypen zu vergleichen, erfolgte zunächst eine Einteilung anhand der RP1L1-Veränderung in drei Gruppen anhand der Genotypen (Gruppe I: Veränderung der 45. Aminosäureposition, Gruppe II: Veränderung der 110. Aminosäureposition, Gruppe III: Veränderung unterschiedlicher Aminosäurepositionen im RP1L1-Protein). Darauffolgend wurden die Untersuchungsergebnisse der Visusprüfung, der Farbsinnprüfung, der Perimetrie (Goldmann-Perimetrie und Mikroperimetrie), der elektrophysiologischen Untersuchungen (Ganzfeld-ERG und mf-ERG), der optischen Kohärenztomographie, der Fundusautofluoreszenz (FAF) und der Fundusphotographie analysiert. Im Kontrast zur Definition der okkulten Makuladystrophie mit klinisch blandem Augenhintergrund zeigten die Ergebnisse der Fundus- und FAF-Untersuchung pathologische Veränderungen. Weitere morphologische Auffälligkeiten konnten im Rahmen der OCT-Volumenscan-Analyse beschrieben werden. Ein Frühstadium der OMD mit vier betroffenen Schichten (Schichten: ELM, PIS, ISe und POS) und eine Progredienz der Veränderungen in späteren Stadien (Schichten: RNFL, GCL+IPL, INL, ONL und RPE) wurde nachgewiesen. Außerdem war die Reduktion der Netzhautdicke – ein typisches Zeichen der OMD – erkennbar. So stehen die morphologischen Veränderungen im Einklang mit Funktionsstörungen wie einer Visusreduktion, Verwechslungen im Farbsinntest, relativen und absoluten Zentralskotomen, einer unruhigen und exzentrischen Fixation, einer Empfindlichkeitsminderung bis zum Empfindlichkeitsverlust oder einer Reduktion der korrelierten Potenziale für die zentralen Hexagone im mf-ERG. Insgesamt zeigte sich innerhalb der Gruppen eine klinische Heterogenität. Allerdings konnten keine gruppenbezogenen Unterschiede erkannt werden und die Befunde waren in allen drei Gruppen unabhängig von der Sequenzveränderung vergleichbar. Schlussfolgernd stellt sich ein einheitlicher Phänotyp dar. Dieser ist nicht spezifisch für eine spezielle genetische Variante des RP1L1-Gens und drückt sich als variable Expressivität und unvollständige Penetranz der Variationen aus. Zusätzlich zu den häufig beschriebenen RP1L1-Varianten (p.R45W, p.P110L) sind wahrscheinlich weitere Varianten wie p.P110S, p.S144del, p.A2016S und p.T350K mit der OMD assoziiert. Resümierend eröffnen die Kenntnisse über die phänotypische Heterogenität bei Patienten mit nachgewiesenen RP1L1-Varianten einen neuen Blickwinkel auf Patienten mit reduziertem Visus und unauffälligen morphologischen Veränderungen der Netzhaut. Im Rahmen der Genotyp-Phänotyp-Korrelation sind diese Informationen für die Diagnostik, Abschätzung der Krankheitsprogression und für die Entwicklung der Therapie hilfreich.