| dc.description.abstract | Bei den Spinocerebellären Ataxien (SCAs) handelt es sich um eine heterogene Gruppe autosomal dominant vererbter, neurodegenerativer Erkrankungen, die derzeit 45 Loci umfasst. Zu den Leitsymptomen zählen cerebelläre Ataxie, Dysarthrie sowie Augenbewegungsstörungen, die kombiniert mit weiteren cerebellären und extracerebellären Symptomen auftreten können.
Der SCA19-Locus wurde im Jahr 2002 beschrieben und der chromosomalen Region 1p21-q21 zugeordnet. Im Jahr 2012 wurden Mutationen im für den spannungsabhängigen Kaliumkanal Kv4.3 kodierenden KCND3-Gen als krankheitsverursachend identifiziert. Zwischenzeitlich wurden weltweit SCA19-Patienten zahlreicher unterschiedlicher Ethnizitäten diagnostiziert.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals ein Patientenkollektiv deutscher Ataxie-Patienten auf das Vorliegen einer SCA19 untersucht. Insgesamt wurden acht verschiedene Sequenzvarianten innerhalb exonischer und intronischer Areale des KCND3-Gens detektiert, wobei drei der Varianten nicht vorbeschrieben waren.
Bei einer Patientin wurde heterozygot die Variante c.455A>G (p.D152G) identifiziert, welche zusammenfassend als Klasse 3-Variante (VUS) eingeordnet wurde. Weiterhin neu identifiziert wurden die intronischen Varianten c.1339+21A>C (Intron 2) sowie die in der Spleiß-Akzeptor-Sequenz lokalisierte Variante c.1442-7T>C (Intron 3), welche heterozygot bei einer Probe vorlag und nach bioinformatischer Auswertung als Polymorphismus eingeordnet wurde. Vorbekannte Varianten wurden in Exon 1 in Form der SNPs c.264C>T (p.P88=, rs17221819) und c.669G>C (p.S223=, rs17215423), in Intron 2 in Form von c.1339+15C>A (rs3738298), in Intron 3 (c.1442-102_1442- 101insA, rs72548727) sowie in Intron 6.001 (c.1591+26A>T, rs640029, KCND3-001) nachgewiesen.
Die putative Pathogenität der Klasse 3-Variante c.455A>G (p.D152G) vorausgesetzt, beläuft sich die Häufigkeit der SCA19 in unserem Patientenkollektiv auf maximal 1,96% und legt auf dieser Grundlage ein eher seltenes Vorkommen der SCA19 bei deutschen Ataxie-Patienten nahe. In der ADCA-Stufendiagnostik sollte dieser Subtyp dennoch Berücksichtigung finden. Dies gilt insbesondere bei Vorliegen des klinischen Bildes eines langsam progredienten cerebellären Syndroms mit Gangunsicherheit, Dysarthrie, Störungen der Okulomotorik sowie psychischen/psychiatrischen Auffälligkeiten. Kognitive Defizite und Epilepsie sollten insbesondere bei frühem Manifestationsalter als potentiell spezifische SCA19-Symptome Berücksichtigung finden. | de_DE |
