Impact of Porphyromonas gingivalis and its components on oral epithelial cells

Abstract

In der menschlichen Mundhöhle können bis zu 1200 verschiedene Keimarten nachgewiesen werden. Einige von Ihnen heften sich an die Schleimhautoberfläche an und induzieren die Ausbildung eines mikrobiellen Biofilms. Orale epitheliale Zellen sind an der Abwehr bakterieller Angriffe beteiligt. Die Wirtsreaktion auf den oralen bakteriellen Biofilm besteht in einer lokalen Entzündungsreaktion. In der Pathogenese der Parodontitis ändert sich die Zusammensetzung des hoch organisierten Biofilms und es entwickelt sich aus einem symbiotischen Zustand eine Dysbiose. Dies äußert sich in lokalen destruktiven entzündlichen Prozessen. Parodontale Pathogene, u.a. Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), beeinflussen die Immunreaktionen über eine Vielzahl von Mechanismen. So kann P.g. die Expression und Struktur von epithelialen Zell-Zell Verbindungen in Mitleidenschaft ziehen. P. gingivalis kann auch Signalkaskaden in epithelialen Zellen aktivieren, die für die Immunantwort von essenzieller Bedeutung sind. P. gingivalis wird daher als ein “Keystone Pathogen” der Parodontitis betrachtet und exprimiert eine Vielzahl von Virulenzfaktoren. Humane orale Keratinozyten reagieren in vitro auf die Stimulation mit bakteriellen Bestandteilen von P.g. mit einer Hochregulation ihrer immunmodulatorischen Rezeptoren. Dies kann der Progression einer Parodontitis Vorschub leisten. Der immunregulatorische PD-L1 Ligand spielt eine wichtige Rolle in der Zellvermittelten Immunantwort indem er als Ko-Signalmolekül fungiert, welches T-Zell Aktivierung und Toleranz steuert. PD-L1 kann das Überleben und die Zellspezifischen Funktionen der aktivierten T-Zellen unterdrücken. Die hohe PD-L1 Expression in Wirtszellen leistet chronisch entzündlichen Erkrankungen Vorschub, welche häufig Basis für eine maligne Entartung sind. Eine Expression von PD-L1 wurde in einer Vielzahl von humanen Krebsarten gefunden und wird als wichtiger Faktor in der Auslösung von Anergie und Apoptose von aktivierten T-Zellen betrachtet. Die T-Zell Anergie/Apoptose erlaubt es Tumorzellen, derImmunantwort des Wirts zu entkommen. Diese Arbeit hatte zum Ziel, die Mechanismen und Signalweiterleitung der P. gingivalis-induzierten PD-L1 Hochregulation in verschiedenen malignen und nicht malignen humanen oralen Epithelzellen zu untersuchen. Die PD-L1 Hochregulation wurde in 2 verschiedenen Plattenepithelzellkarzinom Zelllinien (SCC-25 und BHY Zellen) und primären humanen gingivalen Keratinozyten (PHGK) gezeigt. Nach Infektion mit P. gingivalis war die PD-L1 spezifische mRNA hochreguliert und die Menge an neu gebildetem PD-L1 Protein erhöht. Im Gegensatz dazu induzierte, S. salivarius K12, ein avirulenter oraler Keim keine PD-L1 Expression. An Gewebeschnitten humaner oraler Plattenepithelzellkarzinome wurde in einer weiteren Studie mit Hilfe von Immunfluoreszenz-Färbungen das erhöhte Vorkommen von PD-L1 auf Karzinomzellen nachgewiesen. Diese Ergebnisse deuten auf einen generellen Mechanismus der Immunevasion von Tumorzellen hin, der auch in oralen Plattenepithelzellkarzinomen vorkommt. Die durch P. gingivalis induzierten Genregulationen in oralen Epithelzellen und in oralen Carcinomzellen umfassen Signalkaskaden der pro-inflammatorischen Immunantwort, u.a. Bestandteile des Toll Like Rezeptor (TLR), Nuclear Factor (NF)-κB und des Mitogen Activated Protein Kinasen (MAPK) Signalwegs. Membranbestandteile des Bakteriums provozierten die stärkste Hochregulation von PD-L1. Weitere experimentelle Studien ergaben, dass das Peptidoglykan (PGN) der bakteriellen Zellwand von P. gingivalis für die PD-L1 Hochregulation verantwortlich ist. PGN triggert im Zytosol lokalisierte Rezeptoren, die die PD-L1 Expression über einen Myeloid Differentiation Primary Response 88 (Myd88)-unabhängigen und Receptor interacting Serine/Threonine-Protein Kinase 2 (RIP2)-abhängigen Weg auslösen. Aus den Ergebnissen lässt sich schließen, dass P. gingivalis bzw. zelluläre Komponenten dieses Keimes in der Lage sind, einen wichtigen Liganden hoch zu regulieren, der eine essenzielle Bedeutung in der Modifikation der Zell-vermittelten Immunantwort hat. PD-L1 und PD-1 stellen vielversprechende Biomarker dar bzw. können als Ziel therapeutischer Interventionen bei einer Reihe von Erkrankungen dienen, nicht allein für Malignome, sondern auch für Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungen wie die Parodontitis.