Erweiterung einer IL-1 Signaltransduktionskarte zur Projektion von „deep sequencing“ Transkriptom und Proteom Daten

Abstract

Das Zytokin Interleukin-1 (IL-1) wirkt im Körper entzündungsfördernd, spielt eine wichtige Rolle bei Immunreaktionen und ist damit auch Teil eines sehr fein regulierten und fragilen Gleichgewichts pro-inflammatorischer und anti-inflammatorischer Regulationsmechanismen. Ist dieses pathologisch verändert, können Autoimmunerkrankungen, wie die rheumatoide Arthritis, entstehen. Vielfältige Beobachtungen weisen IL-1 als ein Schlüsselmolekül einer Reihe von chronischen, mit entzündlichen Phasen einhergehenden Krankheitsbildern aus. Mittlerweile stehen klinisch erfolgreich eingesetzte Medikamente zur Verfügung, die gobal die IL-1- Wirkung im Menschen supprimieren, wie zum Beispiel der IL-1 Rezeptorantagonist Anakinra oder der anti-IL-1β Antikörper Canakinumab. Zielgerichte Modulatoren der intrazellulären IL-1 Signaltransduktion sind allerdings noch nicht verfügbar. In dieser Dissertation wurde das Ziel verfolgt, eine verfeinerte und globalere Darstellung der bisher bekannten IL-1-regulierten molekularen Mechanismen in Form einer IL-1 Signaltransduktionskarte zu erstellen. Diese sollte zum einen als ein interaktives und auch flexibel erweiterbares Wissensarchiv nutzbar sein und zum anderen die Projektion von hochdichten RNA und Proteindaten ermöglichen, um die Gesamtheit aller Auswirkungen von Signaltransduktionsvorgängen im IL-1 System unter homöostatischen, perturbierten oder pathologischen Bedingungen in kompakter Form abzubilden. Hierzu wurde eine bereits vorhandene, unveröffentlichte IL-1-Signaltransduktionskarte der Arbeitsgruppe (Wasiliew, 2014) weiterentwickelt, indem im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche hochwertige und ausreichend kontrollierte Originalarbeiten zum Thema IL-1 Signalwege für den Zeitraum zwischen dem 20.01.2010 und dem 01.11.2018 ermittelt wurden. Insgesamt wurden aus der Literatur 189 molekulare Informationen aus 67 Originalarbeiten extrahiert. Diese wurden in der Karte als 115 Molekülkommentare, 34 physikalische Interaktionen, 35 enzymatische Katalysen und 4 Transportvorgänge visualisiert. Insgesamt konnten so 79 neue Moleküle in die Karte integriert werden, so dass diese nun Informationen aus 570 Publikationen und 335 Molekülen im IL-1 System abbildet, die mittels 883 Molekülkommentaren, 398 physikalischen Interaktionen, 238 enzymatischen Katalysen und 44 Transportvorgängen untereinander und mit einer dahinter liegenden Datenbank verknüpft sind. Zusammenfassung 99 Im letzten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass experimentell ermittelte IL-1-induzierte transkriptom- und proteomweite Änderungen der mRNA und der posttranslationalen Modifikationen von Proteinen (Phosphorylierung, Ubiquitinierung, Acetylierung), erfolgreich auf die IL-1- Signaltransduktionskarte projiziert werden können. Dieser Ansatz validiert die korrekte Zusammenstellung der IL-1 Signaltransduktionskarte und zeigt die Komplexizität der ineinander verschalteten Signalvorgänge eines einzelnes proinflammatorischen Zytokins. Perspektivisch könnte eine solche IL-1 Signaltransduktionskarte verwendet werden, um unterschiedliche hochdichte molekulare Daten aus Gesunden und Erkrankten integrativ zu visualisieren und miteinander zu vergleichen. Auf dieser Basis könnten krankheitsspezifischere und individualisiertere Biomarker oder zielgerichtete Therapien entwickelt werden, deren Wirkung wiederum longitudinal im Krankheitsverlauf genom- und proteomweit abgebildet werden kann.