Extrazelluläre Ribonukleinsäure als Induktor der TACE-Aktivierung und TNF-alpha Freisetzung von Makrophagen
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Zusammenfassung
Extrazelluläre Ribonukleinsäure (eRNA) wird bei Gewebetraumata, Ischämie oder Tumorwachstum als prothrombotischer, proinflammatorischer und permeablilitätssteigender Faktor freigesetzt. Über ihre Wirkung auf murine und humane Makrophagen ist jedoch wenig bekannt, sodass ihr Einfluss auf die TNF-alpha Freisetzung dieser Zellen genauer untersucht wurde.Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit haben gezeigt, dass eRNA aus murinen Fibroblasten die Freisetzung von TNF-alpha durch Aktivierung der Metalloproteinase TACE, auch ADAM17 genannt, induziert und als danger-associated molecular pattern (DAMP) wirken kann. Dabei wurde TNF-alpha in zeit- und konzentrationsabhängiger Weise von THP-1 Makrophagen freigesetzt und konnte als Mediator einer frühen Immunantwort per ELISA identifiziert werden. Sekundäre Effekte durch Bindung des freigesetzten TNF-alpha an TNF-Rezeptoren konnten dabei ausgeschlossen werden. Die spezifische Inhibierung der in der TNF-alpha Freisetzung aktiven Enzyme ADAM10 und ADAM17 entschlüsselte dabei ADAM17 als hauptverantwortliches Enzym der TNF-alpha Freisetzung. Auch die Beteiligung von MAP-Kinasen und des NF-kappaB Signalweges in der ADAM17-Aktivierung von Makrophagen konnte aufgezeigt werden. Außerdem induzierte eRNA unabhängig von der ADAM17-Aktivierung die mRNA-Expression weiterer inflammatorischer Zytokine, wie IL-1beta, CCL3, CCL4 und IL-8. Im Gegensatz zu LPS war eRNA jedoch nicht in der Lage die Caspase-1 ausreichend zu aktivieren, um IL-1beta freizusetzen. Des Weiteren konnte MyD88 in MyD88-/--Maus-Makrophagen als weiteres Schlüsselprotein der eRNA-induzierten TNF-alpha Freisetzung identifiziert werden. Dies führte dazu, dass durch Verwendung weiterer Toll-like-Rezeptor-Agonisten und eines TLR-4-Antagonisten der TLR-2 und TLR-4 in den Mittelpunkt der eRNA induzierten TNF-alpha Freisetzung rückte. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass extrazelluläre self-RNA als DAMP die Freisetzung von TNF-alpha via extrazellulärer Toll-like-Rezeptoren in Makrophagen zu initiieren vermag.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler Verlag