In der vorliegenden Arbeit wurden Mutationsanalysen bei FGF-Rezeptor assoziierten Craniosynostosen durchgeführt. Ziel der Arbeit wares, die Mutationsanalysen in Exon 7 von FGFR 1, 2 und 3, Exon 9 von FGFR 2 und 3, sowie in Exon 10 von FGFR 3 fortzuführen unddarüber hinaus bisher nicht untersuchte Teilbereiche der FGF-Rezeptorgene zu untersuchen. Außerdem wurde die 'Denaturating GradientGel Electrophoresis' (DGGE) im Rahmen dieser Arbeit als neue Methode zur Mutationsanalyse bei FGF-Rezeptor assoziiertenCraniosynostosen eingeführt.
Es wurden Mutationsanalysen an 216 Craniosynostosepatienten und 66 nicht betroffenen Personen, welche mit einem der Betroffenenverwandt waren, durchgeführt. Bei 59 Patienten mit unterschiedlicher klinischer Symptomatik wurde eine Mutation nachgewiesen. Diedetektierten Mutationen sind in Tabelle 5.10.1 zusammengefasst. Außerdem wiesen 8 der 66 nicht betroffenen Personen ebenfalls einenNukleotidaustausch auf. Exon 1, 2 und 8 von FGFR 2 wurden als bisher nicht untersuchte Teilbereiche im Rahmen dieser Arbeit analysiert.In Exon 1 fand sich bei einer Patientin und deren Vater eine bisher nicht beschriebene synonyme Mutation in Codon 98. Diese Mutationwurde darüberhinaus bei 4 gesunden Personen nachgewiesen, was auf einen Polymorphismus hindeutet. In Exon 2 von FGFR 2 konntekeine Mutation detektiert werden. Damit wurde die Vermutung neuer Mutationen in der Ig I-Domäne von FGFR 2 nicht bestätigt. Bei derAnalyse von Exon 8 von FGFR 2 konnte bei einer Patientin eine Mutation im Intron 8 nachgewiesen werden. Ihre Bedeutung konnte indieser Arbeit nicht geklärt werden. Die häufigste nachgewiesene Mutation in der vorliegenden Arbeit war der Aminosäureaustausch Pro250 Arg in FGFR 3. 11,5 % der Patienten wiesen diese Mutation auf.
Die Bedingungen zur Mutationsanalyse konnten durch Einführung der DGGE als neue Methode verbessert werden. Sie ermöglicht dieeinfache Untersuchung von Fragmenten, die für die SSCP-Analyse zu groß sind. Außerdem ist kein Einsatz von Radioaktivität erforderlich.
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