Der Einfluss des mitochondrialen Uncoupling protein 2 (UCP 2) auf das Nω-Nitro-L-Arginin Methyl-Ester (L-NAME) induzierte Remodeling der Lunge

Abstract

Die vorliegende Arbeit untersuchte die Rolle von UCP2 im Kontext des pulmonalen vaskulären Remodellings sowie die potenziellen additiven Effekte eines pharmakologisch induzierten NO-Mangels durch Gabe des NOS-Hemmers L-NAME. Aufbauend auf bisherigen Erkenntnissen über die Beteiligung von UCP2 an der Regulation von ROS, des mitochondrialen Stoffwechsels sowie der zellulären Homöostase, zielte diese Studie darauf ab, die Auswirkungen eines UCP2-KO allein und in Kombination mit L-NAME auf molekulare und morphologische Umbauprozesse in der Lunge zu charakterisieren. Im Zentrum der experimentellen Analysen standen Expressionsstudien relevanter Gene und Proteine im Lungengewebe von WT- und UCP2-KO-Ratten mit und ohne L-NAME-Behandlung. Analysiert wurden Marker für Gefäßkontraktilität und -remodeling (Acta 2, EDN1, ECE1, EDNRA, EDNRB), antioxidative Schutzmechanismen (SOD1, Cat1), mitochondrialen Energiestoffwechsel (PDK1, PDHA1, CD36) sowie Komponenten der extrazellulären Matrix (Collagen-1, Collagen-3). Die Untersuchungen erfolgten mittels quantitativer real-time PCR und Western Blotting. Die Ergebnisse zeigten, dass UCP2-defiziente Tiere unabhängig von einer L-NAME-Gabe eine signifikant erhöhte Expression proinflammatorischer, proproliferativer und metabolischer Gene (u. a. Acta 2, EDN1, ECE1, SOD1, Cat1, PDK1, CD36) aufwiesen. Parallel wurde eine moderate Rechtsherzhypertrophie bei UCP2-KO-Ratten beobachtet, die nicht mit einem Anstieg des systemischen Blutdrucks einherging. Dies weist auf ein primär metabolisch-inflammatorisch vermitteltes Umbaugeschehen hin. Das L-NAME-Modell führte demgegenüber erwartungsgemäß zu systemischer Hypertonie und konsekutiver Rechtsherzhypertrophie, jedoch ohne primäre transkriptionelle Veränderungen im Lungengewebe. Das unter L-NAME beobachtete Remodeling ist somit eher als kompensatorisch einzustufen. Die vorliegenden Daten bekräftigen die protektive Rolle von UCP2 im pulmonal-vaskulären System, insbesondere im Rahmen oxidativen Stresses, endothelialer Dysfunktion und mitochondrialer Dysregulation. Der kombinierte Effekt von UCP2-Defizienz und NO-Mangel führte ausschließlich zu einer additiven Wirkung bei Betrachtung der Gewichtszunahme des linken und rechten Ventrikels sowie beim Anstieg des systolischen Blutdrucks.