Eines der wichtigsten Ziele der Pharmaforschung des 21. Jahrhunderts ist die Entwicklung neuer, effizienter Wirkstoffe für die Tumortherapie. Viele der dabei verfolgten Ansätze basieren auf Wirkmechanismen, bei denen DNA gezielt geschädigt wird, was zum Absterben des Tumors führt. So alkyliert der bekannte Wirkstoff Azinomycin A DNA, was zu einem Doppelstrangbruch führt. Auch die Verbindung 593A zeigt Wirksamkeit gegen Tumore. Vermutlich basieren beide Wirkstoffe auf ähnlichen Mechanismen, der Alkylierung von DNA durch die vorhandenen elektrophilen Zentren.In der Arbeitsgruppe Göttlich wurde gefunden, dass auch einfache 3-Chlorpiperidine einen Einzelstrangbruch von DNA generieren, vermutlich ebenfalls über eine Alkylierung der DNA durch ein intermediär gebildetes Aziridiniumion.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Reaktivitäten von 3-Chlorpiperidinen genauer untersucht, wobei die erhaltenen Ergebnisse genutzt wurden, um gezielt 3-Chlorpiperidine mit einer hohen Reaktivität gegenüber DNA herzustellen, insbesondere solche Verbindungen welche zwei 3-Chlorpiperidine als elektrophile Zentren in unterschiedlichen Abständen enthalten.
Als Leitstruktur für diesen benötigten optimalen Abstand der elektrophilen Zentren, zur Generierung einer Quervernetzung von DNA, wurde die schon oben beschriebene Azinomycin A Struktur als Model genutzt.
Die in dieser Arbeit auf einem neuartigen Weg der Iodid-katalysierten Cyclisierung von ungesättigen bis-N-Chloraminen synthetisierten bis-3-Chlorpiperidine wurden in einem nächsten Schritt in Zusammenarbeit mit dem Biochemischen Institut der JLU-Giessen auf ihre Quervernetzungsaktivitäten von DNA an Plasmiden getestet. Besonders hohe Aktivitäten für die Erzeugung eines Doppelstrangbruchs zeigten die aliphatisch verbrückten bis-3-Chlorpiperidin Systeme mit einem Abstand von 5-6 Kohlenstoffen zwischen den beiden elektrophilen 3-Chlorpiperidin Zentren. Die dargestellten esterverbrückten bis-Elektrophile zeigten ebenfalls eine hohe Quervernetzungsrate und selbst starre aromatische Spacer sowie über Cyclohexan verbrückte bis-3-Chlorpiperidine generieren einen Doppelstrangbruch vonder DNA.
Neben der Entwicklung einer neuartigen Synthesemethode für die Darstellung von bis-3-Chlorpiperidine wurden in dieser Arbeit erste komplexere asymmetrische polyhydroxylierte 3-Chlorpiperidine dargestellt. In zukünftigen Arbeiten sollten diese Ausgangsverbindungen nicht nur zu einer effektiveren Quervernetzungsrate von DNA führen sondern sie könnten auch als Leitstruktur für die Synthese von Azazuckern wie das N-Butyldeoxynojirimycin genutzt werden.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
