Der prädiktive Wert des 6-Minuten-Gehtests und davon abgeleiteter Indizes in Hinblick auf Notwendigkeit einer Kombinationstherapie bei Patienten mit Pulmonal-arterieller Hypertonie
Die Pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine seltene, schwere und unheilbare Erkrankung der Lungenstrombahn mit geringer Lebenserwartung und regelhaft progredientem Verlauf trotz Therapie. Meist sind die Erkrankten in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit bereits zu Beginn der Diagnostik stark eingeschränkt und leiden zusätzlich unter einer reduzierten Lebensqualität bei im Mittel relativ kurzer Überlebenszeit nach Diagnosestellung.Eine spezifische medikamentöse PAH-Monotherapie durch spezialisierte Zentren verbessert den klinischen Zustand der Patienten und somit die Prognose oft nur unzureichend. Bei Follow-up-Kontrollen muss daher die Medikation im Sinne einer sequenziellen Mehrfachtherapie um zusätzliche Medikamente erweitert werden. Die Indikation zur Therapieerweiterung orientiert sich an publizierten Erfolgskriterien der Therapie. Die angestrebten Therapieziele wurden in den letzten Jahren deutlich angehoben, weshalb Kombinationstherapien favorisiert werden. Eine initiale Kombinationstherapie ist dabei noch nicht Standard und war bislang nur schweren Fällen vorbehalten. Basierend auf neuen Daten einer Studie, die während Erstellung dieser Arbeit durchgeführt wurde, kann eine initiale Kombinationstherapie auch bei funktionellem Schweregrad II und III in Betracht gezogen werden. Die Zeitspanne zwischen Beginn der Mono-, und Erweiterung auf eine Mehrfachtherapie betrug in unserer Arbeit durchschnittlich fast 2 Jahre.Das Ziel dieser Arbeit war es, einen neuen Parameter auf Basis der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) als weltweit verbreitetem und anerkanntem Verlaufs- und Prognosekriterium im Rahmen der PAH-Reevaluation und weiterer klinisch erhobener bzw. berechneter Parameter zu finden, der am besten die Notwendigkeit einer frühzeitigen Kombinationstherapie bei risikobehafteten Patienten vorhersagen kann. Anhand eines solchen Parameters könnte durch eine einfache Untersuchung, die auch körperlich eingeschränkte Patienten durchführen können, bereits im Rahmen der frühen Reevaluation einer neu diagnostizierten und bis dahin monotherapeutisch behandelten PAH-Erkrankung (nach 3 Monaten) eine Kombinationstherapie erwogen werden. Dabei würde die Zeitspanne zwischen Monotherapie und Therapieeskalation für die Patienten mit schlechterer Prognose verkürzt, was diesen Patienten für längere Zeit eine mildere klinische Symptomatik und bessere Lebensqualität ermöglichen könnte. Auch würde den Erkrankten möglicherweise eine längere Überlebenszeit in Aussicht gestellt. Solcherlei Daten liegen bislang aus randomisierten, Placebo-kontrollierten Therapiestudien nicht vor.Wir untersuchten retrospektiv 14 klinisch erhobene bzw. aus klinischen Werten errechnete Parameter von 145 Patienten auf ihre Eignung als Vorhersagewert für eine zukünftige Therapieerweiterung.Dabei wurden die Parameter sowohl bei Erstvorstellung in unserer PH-Ambulanz als auch während der Follow-up-Kontrolle 3 Monate nach Beginn der ersten spezifischen PAH-Monotherapie dokumentiert.Klinisch erhobene Parameter waren 6MWD und die Borg-Skala, errechnet wurden die 6MWD-Referenzwerte nach Enright, Troosters und Gibbons sowie die jeweils anteilig erreichte 6MWD. Zusätzlich wurde ein auf dem Borg-Wert, dem 6MWD-Referenzwert und der erreichten 6-Minuten-Gehstrecke basierender 6MWD-Index erstellt. Weiterhin wurde die Differenz der jeweiligen Parameter zwischen Erstvorstellung und Follow-up-Kontrolle berechnet und die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Therapieeskalation dokumentiert.Für jeden Parameter wurde eine ROC-Kurve erstellt und die jeweilige AUC, sowie für ausgewählte Parameter der optimale Cut-Off nach Youden kalkuliert. Anschließend wurde für den geeignetsten Parameter (größtmögliche AUC und bester Kompromiss aus Spezifität und Sensitivität am Cut-Off) das gesamte Patientenkollektiv in zwei Gruppen ober- und unterhalb des berechneten Cut-Offs aufgeteilt. Zum Vergleich der Zeit bis zu einer Therapieeskalation wurden für beide Gruppen eine Cox-Regressionsanalyse durchgeführt und Kaplan Meyer-Überlebenskurven erstellt.Unter den von uns analysierten Parametern besitzt der von uns neu erstellte, auf dem Borg-Wert, dem 6MWD-Referenzwert nach Enright und der tatsächlich erreichten 6MWD basierende 6MWD-IndexEnright3M im Rahmen der ersten Verlaufskontrolle drei Monate nach Beginn der ersten spezifischen PAH-Monotherapie insgesamt die höchste prognostische Relevanz bezüglich der Notwendigkeit einer Therapieeskalation bei einer AUC von 0,6031.Als Cut-Off berechnete sich dabei ein 6MWD-IndexEnright3M von 5,74 (Sensitivität: 68%, Spezifität 57%). Für Patienten mit einem höheren 6MWD-IndexEnright3M ergab sich in der Cox-Regressionsanalyse eine mehr als verdoppelte signifikante Wahrscheinlichkeit für eine Therapieeskalation (Hazardrate 2,3 [95% KI: 1,4 - 3,78, p=0,001]) und im Rahmen der Kaplan-Meier-Kurven eine hochsignifikante, um nahezu 50% verringerte Zeit bis zur Therapieeskalation im Vergleich mit Patienten, deren Index sich unter 5,74 befand (906 Tage [95% KI: 706 - 1105] vs. 1767 Tage [95% KI: 1412 2122], p=0,0001).Somit kann der 6MWD-IndexEnright3M schon früh die Notwendigkeit einer initialen spezifischen PAH-Kombinationstherapie anzeigen, welche den betroffenen Patienten über längere Zeit eine bessere Lebensqualität ermöglichen kann.
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