Parathyroidhormon-related Peptide (PTHrP) wird im kardiovaskulären System sowohl im Herzen als auch in den Gefäßen exprimiert. Zu den kardialen Effekten des Peptids zählen die positiven Inotropie und Chronotropie sowie die vasodilatierende Wirkung auf die Koronargefäße. Die vaskuläre PTHrP-Freisetzung im Bereich des Herzens spielt bekanntlich eine Rolle in der Regulation des Blutdruckes und in der Entstehung von neurohumoralen Veränderungen während verschiedener Erkrankungsstadien. Weitgehend ungeklärt war es ob eine PTHrP-Freisetzung unter pathophysiologischen Bedingungen für die Herzkranken Patienten auch relevant ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde in vivo eine mechanosensitive lokale Freisetzung von PTHrP bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PHT) nachgewiesen, die in Folge einer bestehenden chronischen Druckbelastung im pulmonalen Kreislauf auftritt.
Die Untersuchungen zeigten, daß es im Rahmen der erwähnten Erkrankung zu einer lokalen Freisetzung von PTHrP kommt, was zu signifikanten PTHrP-Konzentrationsgradienten zwischen pulmonalen und systemischen Kreislauf führt. Als wesentlicher neuer Befund wurde festgestellt, daß die mechanosensitive PTHrP-Freisetzung bei PHT-Patienten mit endothelialer Dysfunktion vermindert ist. Diese Ergebnisse sprechen für eine kausale Rolle von PTHrP in der akuten Adaptation von Gefäßen bei unterschiedlichen hämodynamischen Werten. Die Befunde über den Zusammenhang zwischen der PTHrP-Freisetzung und der Dysfunktion des Endothels bei langanhaltender Druckbelastung zeigen außerdem, daß PTHrP als ein Induktor der endothelialen Funktion angesehen werden kann.Um die Mechanismen der vaskulären PTHrP-Synthese und Freisetzung zu untersuchen wurden in vitro Experimente anhand kultivierten mikrovaskulären Endothelzellen der Ratte durchgeführt. Es konnte nachgewiesen werden, daß rezeptorvermittelte Prozesse in koronaren Endothelzellen zur Hemmung der Kalzium-induzierten PTHrP-Freisetzung führen. Dabei wurden Acetylcholin und Phenylephrin benutzt um eine Wirkung auf die cholinergen bzw. a-adrenerge Rezeptoren der Endothelzelle zu erzielen.
Da es bekannt ist, daß PTHrP auch über einen intrakrinen Signalweg in manchen Zelltypen agieren kann, wurden Untersuchungen über den Einfluß der p42 MAP-Kinase auf die PTHrP-Freisetzung durchgeführt. Die hohe Basalaktivität des letztgenannten Moleküls wurde durch den Einsatz von unterschiedlichen Substanzen beeinflußt. Die Befunde nach Stimulation bzw. Hemmung der p42 MAP-Kinase-Aktivität zeigten, daß dieses Molekül ein Teil des Signaltransduktionsmechanismus ist, der die PTHrP-Freisetzung modifizieren kann. Aufgrund der Tatsache, daß nach Hemmung der p42 MAP-Kinase-Aktivität es zu einer Abnahme des PTHrP-Gehaltes im Zellkern kam, konnte der Einfluß dieser Kinase auch im Bezug auf die Verteilung von PTHrP in der Endothelzelle nachgewiesen werden.
Versuche mit dem N-Glycosylierungshemmer Tunicamycin belegten, daß PTHrP in der Zelle vorwiegend in nicht glykosylierter oder N-glykosylierter Form zu finden ist.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die mechanosensitive Freisetzung von PTHrP bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie eine Antwort auf eine akute Druckbelastung darstellt. Diese Freisetzung wird u.a. über spezifische Signaltransduktionsmechanismen modifiziert.
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