Urokinase-Rezeptor (uPAR) und Zellkontakte : Mechanismen uPAR-abhängiger Zelladhäsion, Zellmigration und Signaltransduktion

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2009

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13716

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Das uPA (Urokinase)-/ uPAR (Urokinaserezeptor)- System ist primär als Fibrinolysesystem bekannt, stellt jedoch zusätzlich ein multifunktionelles System mit einem breitem Einflussspektrum auf inflammatorische Prozesse, Gefäßerkrankungen und Karzinomleiden dar. Diese Arbeit beschäftigt sich vorrangig mit den zellulären Funktionen des uPA-/uPAR-Systems. Hierbei wird die Bedeutung des Urokinaserezeptors für die Zelladhäsion nicht nur im Hinblick auf die Integrin-regulierenden Funktionen, sondern auf uPAR als direkter Ligand für das Matrixprotein Vitronektin herausgestellt. Über die Bindung von uPAR an Vitronektin werden stabile Adhäsionskomplexe formiert, welche von der Akkumulation der beteiligten Proteine, u.a. uPAR, Vinculin und Aktin, sowie Signalproteinen wie Src- Kinasen und inhibitorischen G- Proteinen in Lipiddomänen abhängt. Eine Beteiligung von Integrinen an der uPAR- vermittelten Zelladhäsion auf Vitronektin kann in dieser Arbeit weder in Adhäsionsassays, noch in isolierten Adhäsionskomplexen gefunden werden, sodass hierfür ein eigenständiger Mechanismus der Zell- Matrix- Interaktion angenommen werden muss.Eine weitere Fragestellung der Arbeit bezieht sich auf die Urokinase- induzierte Zellmigration glatter Gefäßmuskelzellen. Diese zeigt eine deutliche Abhängigkeit von der Ligand- Rezeptorinteraktion mit dem typischen uPA- Rezeptor, wohingegen die proteolytische Aktivität der Urokinase für die Stimulation der Zellmotilität nicht erforderlich ist. Mittels Signalaktivierungsuntersuchungen und Western-Blottanalysen wird gezeigt, dass die chemotaktische Wirkung der Urokinase auf der parallelen Aktivierung mehrerer, zellspezifischer Signalkaskaden beruht. Hieran beteiligt sind inhibitorische G- Proteine mit Aktivierung der PLC. Letzteres führt zur intrazellulären Ca2+- Erhöhung, wodurch eine Voraussetzung für die Aktivierung von Ca2+/ Calmodulinkinasen geschaffen wird. Unabhängig davon übt die Aktivierung der PI-3K wichtigen Einfluss auf die HVSMC- Migration aus, wohingegen der ERK 1/2- Signalweg keinerlei Einfluss hat. uPA- stimulierte HVSMC- Migration einschließlich der Signalaktivierung setzt die Akkumulation des Rezeptors in Lipiddomänen voraus. Eine Behandlung der Zellen mit Cholesterol- lösenden Substanzen wie MBCD führt zur Hemmung der Zellmigration wie auch der Signalaktivierung aufgrund der Zerstörung der lipid rafts.Aufgrund der fehlenden transmembranären Domäne von uPAR ist die Signalkette zwischen der uPAR-/ uPA- Interaktion und zytosolischen Proteinen noch nicht vollends geklärt. Möglicher Mechanismus ist die Verwendung transmembranärer Adapterproteine, welche jedoch noch nicht identifiziert werden konnten.

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