Funktionelle Untersuchungen zur Rolle von SOCS1-Mutationen bei der Entstehung des Hodgkin-Lymphoms

Abstract

Die Pathogenese des Hodgkin-Lymphoms ist komplex und schließt mehrere Faktoren auf verschiedenen Ebenen ein. Dazu gehören unter anderem verschiedene somatische Mutationen und genetische Läsionen, welche Signalwege, wie den JAK/STAT Signalweg, betreffen. Mutationen, die den negativen Feedbackregulator SOCS1 betreffen kommen häufig vor und sind ebenfalls relevant in der Pathogenese des Hodgkin Lymphoms. Weitere Faktoren betreffen die Interaktion der HRS-Zellen mit der Mikroumgebung und die Abstammung dieser von Keimzentrums-B-Zellen. Bislang konnten viele pathogenetische Faktoren ermittelt werden, allerdings ist die Biologie des Hodgkin-Lymphoms noch nicht vollständig erschlossen. Bereits vorangegangene Arbeiten verweisen auf die pathogenetische Bedeutung des JAK/STAT-Signalweges und insbesondere der pathogenetischen Rolle von SOCS1 im Hodgkin-Lymphom. Ziel dieser Arbeit war es die funktionelle Rolle von wtSOCS1 und verschiedener SOCS1 Mutationsvarianten im Hodgkin-Lymphom und im Burkitt-Lymphom zu untersuchen. Hierfür wurden SOCS1-Überexpressions- und Knockoutexperimente in Hodgkin- und Burkitt-Zelllinienzellen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass SOCS1 funktionell als Tumorsuppressor wirkt und die Toxizität durch SOCS1-Überexpression zum einen vom zellulären Kontext und zum anderem vom Mutationsstatus der Zelllinie abhängt. Nach Überexpression von SOCS1 und der Mutationsvarianten in der HL-Zelllinie L-1236, die eine biallelische SOCS1 Mutation besitzt, konnte ein toxischer Effekt, abhängig von der Mutationsvariante, beobachtet werden. In der HL-Zelllinie KM-H2, die keine SOCS1-Mutation aufweist, und in den Burkitt-Zelllinien konnten keine toxischen Effekte beobachtet werden. Zusätzlich weisen diese Beobachtungen darauf hin, dass sich die Zelllinie L-1236 womöglich als Modellsystem zur Detektion von deleterious-SOCS1-Mutationsvarianten eignet. Die Beobachtungen aus den SOCS1-Überexpressions- und Knockoutexperimente mit den BL-Zelllinienzellen deuten auf die fehlende Abhängigkeit von SOCS1 in der Pathogenese dieser Entität hin. Aufbauend auf diesen Beobachtungen könnten künftig weitere funktionelle Interaktionen und die Auswirkung von SOCS1 auf andere Signalwege und zelluläre Prozesse untersucht werden, um eine Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze im Hodgkin-Lymphom zu schaffen und womöglich SOCS1 als möglichen Biomarker in der Therapie einzusetzen.