Wirkung eines postischämisch verabreichten Calpaininhibitors auf die Größe des Infarktareals und die Myokardfunktion nach lokaler und zeitlich begrenzter Ischämie am modifizierten Langendorff-Modell des Kaninchenherzen
Ein Anstieg der zytosolischen Kalziumionenkonzentration während Ischämie und Reperfusion führt zur Aktivierung der Cysteinprotease Calpain. die die myokardialen Proteine schädigt und somit ausschlaggebend für den Ischämie-Reperfusionsschaden ist. Untersucht wurde der kardioprotektive Einfluss des spezifischen Calpaininhibitors A-705253 auf die Degeneration des Herzmuskels als alleiniges Pharmakon zu Beginn der Reperfusionsphase und in Kombination mit dem Na+-H+-Antiporter-Inhibitor Cariporide®, der zu einer Reduktion der intrazellulären Kalziumionenkonzentration führt. Am Versuchsmodell des isoliert perfundierten Kaninchenherzen nach Langendorff wurde eine linksventrikuläre Ischämie durch Verschluss eines Koronarastes provoziert. Der Calpaininhibitor A-705253 in den Konzentrationen 10-6M und 10-7M, gegeben zu Beginn der Reperfusion, verkleinerte die Infarktnekrosezone im Vergleich zur Kontrollgruppe um 66,4 %. Da die Reduktion bei präischämischer Gabe von 10-8M einen Wert von 61,8 % erreichte, ist von einer Schädigung auszugehen, die im Wesentlichen in der Reperfusion stattfindet.
In der Kombination mit Cariporide® ,dem Na+-H+-Antiporter-Inhibitor, ergab sich kein additiver Effekt. So dass anzunehmen ist, dass die Wirkung von Cariporide® über die Reduktion der Calpainaktivierung zu erklären ist. Desweiteren ist bei fehlendem additivem Effekt in unserem Modell eine kardioprotektive Wirkung durch die Hemmung von Cathepsin B und L, die in den oben genannten Konzentrationen ebenfalls durch A-705253 gehemmt werden, aber bekanntlich keine Ca2+-abhängigen Proteasen sind, unwahrscheinlich.
Die postischämische Infarkttherapie ist von höchster klinischer Relevanz. Unser neuartiger Calpaininhibitor A-705253 zeigt zum ersten Mal eine Reduktion der Ausdehnung des Infarktareals verabreicht zu Beginn der Reperfusionsphase und könnte folglich in der Zukunft erheblich zur Reduktion der Infarktletalität beitragen
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