Zum Einfluss des Stickstoffmonoxid (NO) Systems auf die Hyperoxie-induzierte postnatale Lungenreifungsstörung : histomorphometrische Untersuchungen am Mausmodell der bronchopulmonalen Dysplasie

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2008

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13360

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Trotz der großen Fortschritte in der Peri- und Neonatologie stellt die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 40 Jahre nach ihrer erstmaligen Beschreibung einen der wesentlichen Morbiditätsfaktoren frühgeborener Kinder mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1000g dar. Innerhalb dieses Kollektives entwickeln etwa 30% der Patienten eine BPD. Diese Kinder unterliegen einem hohen Risiko für chronische pulmologische und neurologische Komplikationen. Die Pathogenese gilt als multifaktoriell, neben der anatomisch-strukturellen und biochemischen Unreife der Lunge gilt Hyperoxie als wichtiger ätiologischer Faktor. Bei der BPD zeigt sich heute im Wesentlichen das histopathologische Bild einer alveolären Simplifikation im Sinne einer gestörten distalen Lungenreifung. Trotz angestrengter Bemühungen sind bisher keine effektiven und sicheren präventiven Behandlungskonzepte identifiziert worden. Aufgrund von vielversprechenden experimentellen Daten bleiben die Erwartungen an die Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid (NO) bei unklarer klinischer Studienlage hoch. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zunächst ein stabiles Modell der Hyperoxie-induzierten postnatalen Lungenreifungsstörung an Mäusen zu etablieren. Zielvariablen waren hierbei, neben der Sterblichkeit und dem körperlichen Gedeihen, vor allem die histomorphometrische Quantifizierung der Fibro- und Alveolarisierung. In nachfolgenden Versuchsreihen wurde zusätzlich der Einfluss des NO-Donors Deta-NONOate, des Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5) Inhibitors Sildenafil, sowie des Aktivators der löslichen Guanylatzyklase (sGC) HMR-1766, auf die durch chronische Hyperoxie gestörte postnatale Lungenentwicklung untersucht. Die Exposition der neonatalen Mäuse gegenüber 85% O2 über die ersten vier Lebenswochen führte zu einem signifikanten Arrest der Alveolarisierung mit der Ausbildung von großen irregulär geformten terminalen Luftwegen mit sakkulärem Charakter und einer -im Vergleich zum normoxischen Kontrollkollektiv- signifikanten Verdickung der Septen. Die Gewichtszunahme der hyperoxischen Neonaten war bei nicht erhöhter Mortalität signifikant geringer als bei der Kontrollgruppe. Die 4-wöchige Behandlung mit inhalativem Deta-NONOate führte bei unbeeinflusster distaler Lungenarchitektur zu einer verschlechterten Gewichtsentwicklung der Tiere. Ähnliche Ergebnisse lieferte die Versuchsreihe mit dem sGC-Aktivator HMR-1766. Unter der Therapie mit Sildenafil kam es neben der Beeinträchtigung des körperlichen Gedeihens zusätzlich zu einer signifikanten Verschlechterung der distalen Lungenreifung. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können im Gegensatz zu anderen Studien keinen positiven Einfluss von exogen zugeführtem NO auf die durch chronische postnatale Hyperoxie induzierte Lungenreifungsstörung konstatieren. Durch die fehlenden positiven Effekte der medikamentösen Stimulation der NO-cGMP Achse unterstützt sie zusätzlich die Hypothese, dass die sGC-cGMP vermittelten NO-Effekte nicht, oder zumindest nicht in erster Linie, für die aus der BPD Forschung zuvor berichteten lungenprotektiven NO-Eigenschaften verantwortlich zu machen sind.

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