Rolle der Phosphodiesterase 4 in der Hyperoxie-induzierten Lungenreifungsstörung der Maus
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronische potentiell reversible Lungenerkrankung Frühgeborener, die hauptsächlich durch mechanische Ventilation und die hohe Sauerstoffkonzentration während der Behandlung des Atemnotsyndroms (ARDS) verursacht wird. Die Anzeichen der neuen Form der BPD, welche durch ein gestörtes alveoläres Wachstum sowie durch eine verminderte Vaskularisierung der Lunge charakterisiert wird, können auch an Lungen neonataler Hyperoxie-exponierter Mäuse beobachtet werden. Während der normalen Lungenentwicklung spielt die Regulation der second messenger cAMP und cGMP eine wichtige Rolle. Daher nehmen Phosphodiesterasen (PDEs), die für die Hydrolyse von cAMP und cGMP verantwortlich sind, eine bedeutsame Stellung ein. Da es möglich ist, dass die Entwicklung einer BPD durch eine veränderte Expression und Regulation von PDEs gefördert oder beeinflusst wird, sollte diese in der vorliegenden Arbeit anhand eines neonatalen hyperoxischen Mausmodells und anhand von Hyperoxie-exponierten pulmonalen Epithelzellen untersucht werden. PDE-Expressionsanalysen hyperoxischer Mauslungen ergaben eine erhöhte Gen- und Protein-expression der cAMP-spezifischen PDEs und speziell der PDE4. Durch immunhistochemische Färbungen konnte die PDE4 sowohl in pulmonalen Epithelzellen, als auch in Entzündungszellen detektiert werden. Die Behandlung Hyperoxie-exponierter Mäuse mit dem PDE4-spezifischen Inhibitor Cilomilast führte neben einem verbesserten Allgemeinbefinden der Tiere auch zu leichten Verbesserungen im Körpergewicht, teilweise zu einer signifikant verbesserten Lungenstruktur und zu einer gesteigerten Lungenfunktion. Bei der Untersuchung Hyperoxie-exponierter pulmonaler Epithelzellen konnte ebenfalls eine erhöhte PDE4A-Proteinexpression festgestellt werden, die jedoch mit einer geringeren PDE4-Phosphorylierung, einer geringeren PDE4-Aktivität und einer gesteigerten intrazellulären cAMP-Konzentration und IL 6-Freisetzung unter Hyperoxie einher ging. Bei der Stimulation pulmonaler Epithelzellen mit rekombinanten IL-6 zeigte sich neben der Aktivierung des MAPK und JAK/STAT-Signalwegs auch eine erhöhte PDE4A-Phosphorylierung, die mit einer gesteigerten PDE4-Aktivität einher ging. Um den Mechanismen der durch Cilomilast bewirkten Verbesserungen der Lungenstruktur und funktion näher auf den Grund zu gehen, wurde die Proliferation pulmonaler Epithelzellen unter Hyperoxie mit verschiedenen Cilomilast-Konzentrationen untersucht. Es wurde jedoch deutlich, dass Cilomilast in Konzentrationen ab 10µM hemmend auf das Zellwachstum pulmonaler Epithelzellen wirkt. Bei Untersuchungen des pro-proliferativen Transkriptionsfaktors Stat3, der unter Hyperoxie eine herabgesetzte Tyr705-Phosphorylierung aufwies, konnte durch Cilomilast eine leichte Wiederherstellung der Tyr705-Phosphorylierung und wahrscheinlich damit verbunden, eine erhöhte Expression von SP-B, nicht aber von SP-C, bewirkt werden. Zusammenfassend machen diese Ergebnisse deutlich, dass die PDEs unter hyperoxischen Bedingungen eine veränderte Expression und Aktivität aufweisen, und dass die Hemmung der cAMP-spezifischen PDE4 im hyperoxischen Mausmodell, hauptsächlich durch eine Abschwächung der Entzündungsreaktion in der Lunge, zu einer Verbesserung der Lungenstruktur und funktion führt. In pulmonalen Epithelzellen scheint die Aktivität der PDE4 jedoch durch einen unbekannten Faktor beeinträchtigt zu werden, der den intrazellulären cAMP-Spiegel ansteigen lässt und somit vermutlich die Apoptose der Zellen unter Hyperoxie fördert. Da SP-B für die postnatale Lungenfunktion unverzichtbar ist und Cilomilast die SP B-Expression in pulmonalen Epithelzellen steigert, könnte eine Therapie mit Cilomilast eine Behandlungsmöglichkeit der BPD darstellen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Eur Respir J. 2008 Nov 14. [Epub ahead of print]