Die Regulation von Nampt nach Myokardinfarkt
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
Das Protein Nampt wurde in der Literatur bereits mehrfach als protektiver Ein-flussfaktor im Zusammenhang mit dem Schutz vor Apoptose von Kardiomyozy-ten sowie der Förderung von Angiogenese von Endothelzellen beschrieben. Auch in vivo konnte eine Verkleinerung der Infarktfläche nach Induktion eines Myokardinfarktes bzw. I/R unter dem Einfluss von Nampt gezeigt werden. Es scheint des Weiteren über die Bereitstellung von NAD+ in Stress-Situationen einen Einfluss auf die Aktivität der Deacetylase SIRT1 zu entfalten.Ein neuerer Ansatz zu Beeinflussung von mRNA- und Proteinexpression stellen miRNAs dar, die ihre target mRNA degradieren bzw. in der Translation inhibie-ren. Durch in silico Analysen konnte miRNA 374 als potentieller Regulator der Nampt-spezifischen mRNA- und -Proteinexpression identi-ziert werden. In die-sem Projekt wurde daher die Möglichkeit einer Einflussnahme auf die Expressi-on von Nampt nach Myokardinfarkt durch miRNA-374 näher untersucht.Hierfür wurde bei C57Bl6-Mäusen ein experimenteller Myokardinfarkt über die Ligatur der LAD induziert und nachfolgend zu verschiedenen Zeitpunkten (24, 48 und 72 h) die Expressionsrate von Nampt sowie von miRNA-374 bestimmt. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass es auch zu späteren Zeitpunkten nach Myokardinfarkt in vivo zu einer signifikanten Herunterregulation von Nampt sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene kommt. Diese Herunter-regulation konnte vornehmlich in der endothelzellreichen Zellfraktion im Herzen nachgewiesen werden. Als beeinflussender Faktor dieser verminderten Expres-sion in vitro konnte Hypoxie ermittelt werden. Im Gegensatz zu der beschriebe-nen Expression von Nampt nach Myokardinfarkt kam es zu den genannten Zeitpunkten zu einer signifikanten Hochregulierung der miRNA-374. Dies konn-te erneut vor allem in endothelzellreichen Zellfraktion detektiert werden. Der beeinflussende Faktor der Hochregulation von miRNA-374 in vitro war erneut eine Behandlung der Zellen mit Hypoxie.Eine nachfolgend durchgeführte Überexpression von miRNA-374 führte zu ei-ner verminderten Proteinexpression von Nampt. Des Weiteren erwies sich die angiogene Eigenschaft von Endothelzellen, Gefäßsprosse zu bilden, unter die-sen Bedingungen als signifikant reduziert. Ein knock-down von miRNA-374 führte zu einer Hochregulation von Nampt, hatte allerdings keinen signifikanten Einfluss auf die angiogenen Eigenschaften von Endothelzellen. Im Gegensatz hierzu konnte unter dem Einfluss von Hypoxie nach miRNA-374 knock-down eine gesteigerte tube formation der Endothelzellen detektiert werden. Neben der Beeinflussung von Nampt durch miRNA-374, der damit verbundenen Möglichkeit der Förderung von Angiogenese und somit des Regenerationspo-tentials des durch Myokardinfarkt geschädigten Myokards wurde SIRT1 als ein potentielles target Molekül von Nampt näher charakterisiert. Auch SIRT1 erwies sich zu verschiedenen Zeitpunkten nach Myokardinfarkt sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene als signifikant herunterreguliert, seine Aktivität als signi-fikant reduziert. Durch die Abhängigkeit der Deacetylierungsreaktion von SIRT1 von NAD+ als wichtigem Kofaktor kann Nampt durch eine vermehrte NAD+-Bereitstellung Einfluss auf die SIRT1-Aktivität ausüben. Eine vermehrte Nampt-Expression durch Inhibierung der miRNA-374 kann somit nicht nur direkt, son-dern auch über eine Beeinflussung der SIRT1-Aktivität protektiv wirken.Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich durch die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeit eine Möglichkeit gefunden hat, über die Inhibierung von miRNA-374 nach Myokardinfarkt die Expression von Nampt zu beeinflussen und somit zu einer Förderung der Angiogenese im Infarktareal und in der Folge einer verbesserten Regenerationsfähigkeit des Myokards beizutragen. Es ist nun weiterhin von Interesse, einen therapeutischen Effekt auf eine Gefäßneu-bildung im infarzierten Myokardareal und hiermit verbunden eine potentiell ver-besserte Pumpfunktion durch die Inhibierung von miRNA-374 in vivo weiterge-hend zu untersuchen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler