Influenzaviren verursachen Lungenentzündungen im Menschen, die zu ALI/ARDS führen können. In der Literatur wurde eine überschießende Immunantwort mit einer erhöhten Freisetzung von Zytokinen, wie auch Typ I Interferonen, mit der Schwere des Verlaufes einer Influenzapneumonie in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit konnte in in vitro und in vivo Infektionsmodellen unter Nutzung knochenmarkschimärer Mäuse gezeigt werden, dass Alveolarmakrophagen eine primäre Quelle von IFN-beta darstellen, welches auto-/parakrin über der Typ I Interferon-Rezeptor (IFNAR) die Expression des proapoptotischen Liganden TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) induziert. TRAIL vermittelt die Apoptose von Alveolarepithelzellen und trägt damit zur Ausbildung des Influenzavirus-induzierten Lungenschadens bei. TRAIL konnte außerdem in bronchoalveolären Lavagen und oberflächenexprimiert auf Alveolarmakrophagen von invasiv beatmeten ARDS Patienten nachgewiesen werden, die im Rahmen der H1N1 Pandemie 2009/10 an einer primären Influenzavirus Pneumonie erkrankten. Die Proteinkinase R (PKR) und PKR-abhängig aktiviertes NF-kappaB wurden als zentrale Signalmoleküle identifiziert, die die Sekretion von IFN-beta in Alveolarmakrophagen nach Infektion induzieren. TRAIL induzierte Apoptose sowohl in nicht-infizierten sowie in In-fluenzavirus-infizierten Alveolarepithelzellen in in vitro Kokulturmodellen, wobei die Induktion von Apoptose in Alveolarepithelzellen durch virusinfizierte Alveolarmakrophagen strikt von der PKR/IFN-beta/TRAIL Achse abhängig ist. Der TRAIL-Rezeptor DR5 ist konstitutiv auf Alveolarepithelzellen exprimiert und wird in mit Influenzavirus infiziertem Alveolarepithel IFN-beta-unabhängig hochreguliert. In knochenmarkschimären Mäusen, die diese Signalmoleküle weder in Alveolarmakrophagen noch in rekrutierten Exsudatmakrophagen exprimieren sowie nach Neutralisation von alveolär sezerniertem IFN-beta und TRAIL war die Anzahl von apoptotischen Alveolarepithelzellen in vivo reduziert und der Lungenschaden nach Influenzavirus-Infektion signifikant attenuiert. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass von Alveolarmakrophagen sezernierte Typ I Interferone neben ihrer in der Literatur beschriebenen antiviralen Aktivität durch die TRAIL vermittelte Induktion von Apoptose in Alveolarepithelzellen zur Ausbildung des akuten Lungenschadens bei schwerer Influenzavirus Pneumonie beitragen. Therapeutisches Eingreifen in die IFN-beta-TRAIL Achse könnte deshalb eine vielversprechende Strategie sein, um Influenzavirus-induziertes ARDS zu behandeln.
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