Effect of metabolic syndrome on fertility of male type 2 diabetic mice

Abstract

The Metabolic Syndrome (MetS) reportedly leads to hypogonadism and male subfertility. However, inherent mechanisms are under discussion. Inflammation through infections contributes to nearly 15% of total cases of human infertility. As emerging evidence shows MetS leads to reduced male fertility, the role of inflammation in the MetS-related male subfertility needs to be investigated, and dysregulation of certain pro-inflammatory factor(s) could be held responsible for the failed reproductivity of MetS-stressed subjects. In this study, leptin-resistant mice were used as a model to detect signs of testicular inflammation and impaired Leydig cell function. Mouse and cell models were adopted to study Leydig cells and epididymal sperm in the context of full MetS syndrome. Male BKS(D)-Leprdb+/+/JOrlRj (db/db) mice exhibited MetS and testicular dysfunction after the age of 6 weeks. They were characterized by small testis, low testosterone level, and impaired Leydig cell function. Inflammation was present in the testis of db/db mice, as indicated by upregulated IL-1beta and MCP-1. Interestingly, the ratio of M1 to M2 macrophages was reduced while testicular corticosterone concentrations were enhanced in db/db mice as opposed to wildtype controls. In vitro treatment of mouse Leydig cells with IL-1beta enhanced MCP-1 secretion along with increased caspase 3 expression that is activated in the cell as an indicator for apoptosis. Leydig cell function was rescued by chemical inhibition of MCP-1. Meanwhile, reduced expression of ATF6 indicates involvement of ER stress in the progression of subfertility in db/db mice.Collectively, these findings suggest that the inflammatory environment and ER stress in testis are partially responsible for the damaged fertility in mice with MetS. Considering the critical role of MCP-1, inhibition of MCP-1 may be a putative target for therapeutic intervention in treatment of MetS associated subfertility.

Das metabolische Syndrom (MetS) führt zu Hypoganadismus und männlicher Subfertilität, jedoch werden die damit verbunden Mechanismen noch diskutiert. Infektions-bedingte Entzündung trägt zu ca. 15 % aller Fälle von Infertilität bei Menschen bei. Da es immer mehr Hinweise dafür gibt, dass MetS zu verminderter Fertilität führt, wurde im Rahmen dieser Arbeit die Hypothese untersucht, dass Inflammation eine Rolle in MetS-vermittelter männlicher Infertilität spielt. Die Dysregulation bestimmter proinflammatorischer Faktoren könnte verantwortlich sein für die gestörte Reproduktionsfähigkeit von Individuen mit MetS. Im Rahmen dieser Studie wurden leptinresistente Mäuse als Model verwendet, um Zeichen von testikulärer Inflammation und fehlerhafter Leydig-Zell-Funktion zu untersuchen. Ferner wurden Maus- und Zellmodelle herangezogen, um Leydig-Zellen und epididymale Spermien im Zusammenhang mit MetS zu analysieren. Die Ergebnisse dieser Analysen zeigen, dass männliche BKS(D)-Leprdb+/+/JOrlRj (db/db) Mäuse im Alter von sechs Wochen MetS sowie testikuläre Dysfunktion aufweisen. Letzteres zeigt sich durch verminderte Hodengröße, geringe Testosteronwerte, wie auch beeinträchtigte Leydig-Zell-Funktion. Eine Hochregulation von IL-1beta und MCP-1 weist eine bestehende Entzündung im Hoden von db/db Mäusen nach. Interessanterweise war die Ratio von M1 zu M2 Makrophagen in db/db Mäsuen im Vergleich zur Wildtypkontrolle vermindert, während testikuläre Kortikosteronkonzentrationen verstärkt waren. Die in vivo Behandlung von Leydig Zellen mit IL-1beta führte zu einer verstärkten Sekretion von MCP-1. Dies ging mit einer erhöhten Expression von Caspase 3, ein Indikator für Apoptose, einher. Die Leydig-Zell-Funktion konnte mittels eines chemischen Inhibitors für MCP-1 wieder hergestellt werden. Darüber hinaus deutet die reduzierte Expression von ATF6 auf die Beteiligung von ER-Stress in der Progression der Subfertilität in db/db Mäusen hin. Dies könnte ebenfalls aus der Hochregulation von MCP-1 resultieren.Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Thesis, dass die verminderte Fertilität in Mäusen mit MetS durch das inflammatorische Umfeld, als auch durch ER-Stress im Hoden verursacht wird. Betrachtet man die entscheidende Rolle von MCP-1 in diesem Zusammenhang, könnte eine Inhibition von MCP-1 als therapeutische Intervention für MetS-vermittelte Fertilitätsstörung in Betracht gezogen werden.