Hypertrophiemechanismen ventrikulärer Herzmuskelzellen
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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-15023Abstract
Die unterschiedlichsten Formen der Herzhypertrophie und -insuffizienz haben eines gemeinsam: Eine Änderung bestehender oder eine Aktivierung neuer Signalkaskaden auf Ebene der einzelnen Herzmuskelzelle, die zu Funktionsverlust und Remodelling auf Gesamtherzebene führen. Neben dem vegetativen Nervensystem nimmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eine herausragende Rolle für diese Prozesse ein, wie auch die zur Zeit möglichen Behandlungen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigen. Die Studie trägt wesentlich dazu bei, die Wirkung von Angiotensin II auf die einzelne Herzmuskelzelle darzustellen und die vielfältigen Interaktionen mit anderen Signalwegen und molekülen aufzuzeigen. Im Gegensatz zu der in-vivo Situation ist in isolierten Herzmuskelzellen keine direkte hypertrophe Stimulierbarkeit durch Angiotensin II auszulösen. Vielmehr löst die Applikation von Angiotensin II vor allem eine gesteigerte Zytokinexpression aus. Inwieweit die gesteigerte Expression von TGFbeta ursächlich für das einsetzende Remodelling, den Funktionsverlust und die daraus resultierende Herzinsuffizienz wichtig ist, ist noch nicht hinreichend geklärt und Gegenstand eigener aktueller Forschungen. Neben den schon in früheren Arbeiten ermittelten Signalmolekülen, welche an der Angiotensin II-induzierten gesteigerten TGFbeta Expression beteiligt sind, zeigt diese Arbeit die initialen Schritte bis zur NAD(P)H-Oxidase Aktivierung nach Rezeptorstimulation auf und identifiziert die PI3-Kinase und die kleine GTPase Rac (Wenzel et al., unpublizierte Daten) als wichtige Bestandteile. Um eine Abgrenzung zu dem alpha-adrenergen Signalweg zu ziehen, welcher zu einer gesteigerte Proteinsynthese führt und ebenfalls die PI3-Kinase beinhaltet, wurde in dieser Arbeit eine Isoformenspezifität für die PI3-Kinase in den beiden Signalwegen erarbeitet. Für den Angiotensin II-induzierten Signalweg konnte eine Beteiligung der p110beta ermittelt werden. Rac, eine zytosolische Untereinheit der NAD(P)H-Oxidase, ist ebenfalls in diesen Weg involviert. Statine hemmen unter anderem die Translokation von Rac zu der Zellmembran und unterbinden somit die ROS Produktion, was den pleiotropen Effekt von Statinen erklärt. Delbosc et al. konnte diese in-vitro Ergebnisse ebenfalls in-vivo bestätigen. Eine Bildung von ROS und NO in Kardiomyozyten legt die Vermutung nahe, dass ähnlich der Situation wie wir sie in Glattenmuskelzellen finden, auch hier eine Gleichgewicht zwischen unterschiedlichen Radikalen, Radikal produzierenden Enzymen und zelleigenen Antioxidantien, wie z. B. der SOD besteht. Die Arbeit zeigt, dass eine Reduzierung der endogenen NO Produktion - unabhängig von cGMP-abhängigen Signalwege - in ROS-abhängige Signalweg eingreift und ebenfalls als Endpunkt zu einer gesteigerten Hypertrophie und Zytokinexpression führt. Als ein zentrales, essentielles und ubiquitär vorkommendes Signalmolekül in vielen pathologischen Signalwegen der Herzmuskelzelle ist die p38 MAP-Kinase zu nennen. Die selektive alpha-adrenerge Stimulation mit Phenylephrin erhöht nicht deren Aktivität. Im Gegensatz dazu erhöhen Hyperglykämie, mechanischer Stess, osmotischer Stress, die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des beta-adrenergen Systems innerhalb kurzer Zeit (30-60 Minuten) die Phosphorylierung und damit Aktivierung dieser Kinase, die typischerweise redoxsensitiv ist [Sugden et al. (2006)]. Aus diesen Gründen besteht die Überlegung, die p38 MAP-Kinase therapeutisch am Menschen in-vivo zu hemmen [Kerkela et al.], um damit in viele unterschiedliche pro-hypertrophe Signalwege regulatorisch einzugreifen.Link to publications or other datasets
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Original publication in
Hypertension 2007, 49, S.193-200