Die Rolle des mitochondrialen Benzodiazepinrezeptors beim akuten myokardialen Reperfusionsschaden
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Zusammenfassung
Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Inhibierung des mitochondrialen Benzodiazepinrezeptors (mBzR) isolierte Herzen von Kaninchen nach Ischämie und Reperfusion vor post-reperfusionsbedingten Arryhthmien schützen kann. In der vorliegenden Studie haben wir untersucht, ob die Inhibition des mBzR auch isolierte ventrikuläre Kardiomyozyten vor zytosolischen Ca2+-Oszillationen und vor daraus resultierender Nekrose schützen kann. Des Weiteren wollten wir untersuchen ob eine verminderte Öffnung der mitochondrialen Permeabilitäts Transistionspore (MPTP) diesem protektivem Mechanismus zu Grunde lieg. Zur Durchführung der Versuche verwendeten wir isolierte ventrikuläre Kardiomyozyten adulter männlicher Wistar-Ratten. Diese wurden für 60 Minuten mit einem hypoxischen Medium und anschließend mit einem normoxischen Medium perfundiert um Ischämie und Reperfusion zu simulieren. Zelllänge, zytosolisches Ca2+ und das Öffnen der MPTP wurden mit den Fluoreszenfarbstoffen Fura-2-AM bzw. Calcein-2AM detektiert. Mitochondriales Calcium wurde mit Rhodamin gemessen. Der mBzR wurde selektiv mit 10µM 4ClDZP (10µM) inhibiert, aktiviert wurde er mit 4,6µM FGIN-1-27. Die MPTP wurde selektiv mit 500nM Cyclosporin A inhibiert, jeweils während der Reperfusion. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es durch die Inhibition des mBzR während der Reperfusion zu einer deutlichen Abnahme sowohl der Frequenz der zytosolischen Ca2+-Oszillationen als auch der Amplitude kam. Auch das Ausmaß der Hyperkontraktur und der Nekrose wurde signifikant reduziert. Der mitochondriale Calcein-Verlust, als Surrogatmarker für die MPTP-Öffnung, konnte durch die Inihibition des mBzR deutlich reduziert werden. Der Effekt war vergleichbar mit dem von CspA, einem bekannten, potenten MPTP-Inhibitor. Auch zeigte sich eine signifikante Abnahme der Reaktiven Sauserstoffspezies (ROS) und des mitochondrialen Calciums während des Reperfusion. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Inhibierung des mBzR Kardiomyozyten vor reperfusions-induzierter Nekrose schützt, indem es zu einer Abnahme der Ca2+-Oszillationen kommt. Zusätzlich zeigt die vorliegende Arbeit dass es zu einer reduzierten Öffnung der MPTP kommt. Diesem Mechanismus liegt am ehesten eine Interaktion der MPTP mit dem mBzR zu Grunde, wahrscheinlich durch einen verminderten Gehalt an mitochondrialem Calcium.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler