Untersuchungen zur Rolle lokaler Zytokininduktion und deren nachgeschalteter Signale bei der Fieberreaktion des Meerschweinchens (Cavia aperea porcellus)
Es wurde beim Meerschweinchen (Cavia aperea porcellus) ein Experimentalmodell einer lokalisierten subkutanen Entzündungsreaktionmittels einer subkutan implantierten Kammer etabliert. In diese Kammer wurden über einen Katheter inflammatorische Substanzen(bakterielles Lipopolysaccharid, LPS) injiziert und Lavageproben zur Analyse gesammelt. Die durch LPS-Injektion in die subkutaneKammer induzierbare Fieberreaktion wurde unter dem Einfluss des Lokalanästhetikums Ropivacain untersucht. Das Ropivacain wurde inKombination mit einer LPS-Dosis von 100 µg/kg bzw. von 10 µg/kg in die subkutane Kammer appliziert, wobei das Lokalanästhetikum 30min. früher als das LPS injiziert wurde. Die eingesetzte Ropivacain-Dosis betrug 10 mg/kg. Das durch 100 µg/kg LPS induzierte Fieberwurde durch die Vorabinjektion von Ropivacain nicht beeinflusst. In der Lavage, welche nach der LPS-Gabe aus der Kammer gewonnenwurde, konnten große Mengen an bioaktivem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und Interleukin6 (IL6) bestimmt werden. Vergleichsweiseniedrige Konzentrationen (0,5 4 % der jeweiligen Lavagekonzentration) beider Zytokine konnten zu denselben Zeitpunkten im Blutplasmagemessen werden. Das durch eine LPS-Dosis von 10 µg/kg induzierte Fieber konnte durch die Vorbehandlung mit demLokalanästhetikum auf bis zur 60 % des Fiebers reduziert werden, welches ansonsten bei Applikation dieser LPS-Dosis alleine auftretenwürde. Die durch die niedrige LPS-Dosis induzierten Zytokinlevel waren gegenüber den durch die hohe LPS-Dosis induzierten Levelsignifikant erniedrigt. Das im Blutplasma gemessene TNF lag sogar unterhalb der Nachweisgrenze. Wurde das Ropivacain nicht in diesubkutane Kammer, sondern auf die contralaterale Seite subkutan in die Regio femoralis appliziert, konnte keine signifikante Reduzierungder Fieberantwort beobachtet werden. Durch diesen Kontrollversuch konnte ausgeschlossen werden, dass die Fieberreduktion auf einersystemischen Wirkung des Lokalanästhetikums beruhte. Diese Ergebnisse belegen eine Beteiligung von afferenten neuronalen Signalenan der Fieberentstehung in diesem Modell. Dieser Effekt ist allerdings nur dann zu beobachten, wenn der gesetzte inflammatorischeStimulus (LPS) nicht so hoch ist, dass eine systemische generalisierte Antwort auf diesen Reiz erfolgt. Desweiteren wurde die Rolle vonanderen möglichen endogenen Fiebermediatoren (TNF, Prostaglandine und NO) in dem eingesetzten Fiebermodell untersucht. Hier wurdeentweder ein neutralisierendes TNF-Bindungsprotein, ein kompetitiver Hemmstoff der NO-Synthase (L-NAME) oder aber ein Hemmstoffder Prostaglandinbiosynthese (Diclofenac) verwendet. Die Substanzen wurden bei diesen Versuchen wiederum zusammen mit der hohenbzw. niedrigen LPS-Dosis in die subkutane Kammer appliziert. In den Kontrollgruppen erhielten die Tiere entweder eine LPS-Dosis von100 µg/kg bzw. 10 µg/kg, oder aber sie bekamen 0,9 % NaCl-Lösung in die subkutane Kammer injiziert. Durch das TNF-Bindungsproteinkonnte das in der Kammer vorhandene biologisch aktive TNF vollständig neutralisiert werden. Die induzierte Fieberantwort beiVerwendung der hohen bzw. der niedrigen LPS-Dosis in Kombination mit dem TNF-Bindungsprotein wurde durch dieses nicht signifikantgegenüber der entsprechenden Kontrollgruppe vermindert. Die Hemmung der NO-Bildung durch die Behandlung mit L-NAME blockiertebei Verwendung der hohen LPS-Dosis Fieberantwort nicht. Hingegen konnte die Fieberantwort erniedrigt werden, wenn die niedrigeLPS-Dosis mit L-NAME kombiniert wurde. Die Injektion des COX-Inhibitors Diclofenac in Kombination mit der hohen bzw. niedrigenLPS-Dosis führte in beiden Fällen zu einer kompletten Unterdrückung der Fieberantwort. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass dieProstaglandine als eine essentielle Komponente, sowohl des neuronalen als auch des humoralen Signalweges, anzusehen sind, welche ander Übermittlung von peripheren Immunsignalen zum Gehirn beteiligt sind. Eine Beteiligung von NO an diesen Signalwegen scheint zwarwahrscheinlich, aber weniger bedeutend zu sein. Während zirkulierendes TNF an der Induktion der Fieberantwort, welche aufgrund einersystemischen LPS-Applikation verursacht wurde, mitbeteiligt ist, scheint die lokale Bildung von TNF im Rahmen der lokalen subkutanenEntzündung an keinem der Signalwege beteiligt zu sein, die nach der lokalen LPS-Applikation in die subkutane Kammer aktiviert werden.
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