Der Einfluss von Apremilast auf Tumornekrosefaktor-α- aktivierte Endothelzellen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt des in Deutschland zur Behandlung der Psoriasis vulgaris zugelassenen PDE4-Inhibitors Apremilast auf TNF- aktivierte Endothelzellen in Hinblick auf proatherogene Faktoren und Mechanismen zu untersuchen. Die Psoriasis vulgaris und die Atherosklerose können als Komorbiditäten auftreten, sich gegenseitig bedingen und teilen ähnliche klinische Risikofaktoren. Unter der Therapie mit Apremilast konnte in klinischen Studien bereits beobachtet werden, dass hier protektive Einflüsse auf Risikofaktoren, wie z.B. dem erhöhten BMI oder erhöhte Blutfettwerte (LDL, Triglyceride) vermittelt werden. TNFα als Stimulus der endothelialen Entzündungsreaktion in den durchgeführten Versuchen, kommt in beiden Erkrankungen sowohl in der Initiierung als Unterhaltung eine entscheidende Rolle zu. Unsere Experimente zeigen deutlich, dass Apremilast die Sekretion verschiedener proatherogener Zytokine wie GM-CSG, MCP-1 und IP-10 hemmt. Ähnliche Effekte zeigte auch Roflumilast, ein weiterer PDE4i. Weiterhin konnte für das Zytokin GM-CSF auf sekretorischer als auch auf transkriptionaler Ebene ein konzentrations- und zeitabhängiger Effekt von Apremilast gezeigt werden. Im nächsten Schritt wurde durch Apremilast die entzündliche Hochregulierung der wichtigen Adhäsionsrezeptoren VCAM-1 und E-Selektin gehemmt werden. Auf Ebene der Signalwege führte eine Behandlung mit Apremilast zur Reduktion der proinflammatorischen Aktivierung von p38 als auch JNK 1/2. Durch weitere Experimente konnten Hinweise für die Beteiligung der Hemmung von p38 und JNK 1/2 durch Apremilast auf die GM -CSF-Sekretion sowie Hochregulierung von VCAM-1 gezeigt werden. Apremilast führte ebenfalls zu einer Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-ĸB. Die zeigte sich durch eine verminderte Phosphorylierung, Translokation in den Zellkern als auch tatsächlichen Aktivierung. Ganz entscheidend konnte Apremilast diese Ergebnisse auch auf funktioneller Ebene zeigen, indem es die Adhäsion als auch Transmigration einer Monozytenzelllinie durch eineEndothelzellschichtinhibiert.AlsAusblickkonnteApremilastebenfallsdieSekretion verschiedener proentzündlicher Zytokine, wie IL-6 und MCP-1, in IL-17A-stimulierten Endothelzellen, als auch die Sekretion der MMP-9 in einer Monozytenzelllinie hemmen. Unsere Experimente zeigen eindrucksvoll, dass Apremilast in vitro initiale Schritte der Pathogenese der Atherosklerose, einer relevanten Komorbidität der Psoriasis vulgaris hemmt. Apremilast zeigt somit sowohl klinisch als auch in vitro beeindruckende, protektive Eigenschaften auf wichtige Faktoren der Atherosklerose, eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt.