Beeinflussung der Renin-induzierten hypertrophen Kardiomyophathie sowie der Aktivierung von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen durch Atorvastatin
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Den Cholesterin-unabhängigen Effekten der HMGCoA-Reduktasehemmer wird nachgesagt, die Entwicklung einer Myokardhypertrophie und kardialen Dysfunktion zu verhindern. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob durch eine Behandlung mit Atorvastatin die Ausbildung einer hypertrophen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz an einem transgenen Rattenmodell mit einer Aktivierung des gewebeständigen Renin-Angiotensin-Systems durch Überexprimierung des Mäusereningens (TG(mREN2)27) verhindert werden kann. Die unbehandelten Renin-transgenen Ratten wiesen ein vermindertes Wachstum auf und entwickelten eine linksventrikuläre Hypertrophie, die von einer Fibrose und einer kontraktilen Dysfunktion begleitet wurde. Durch eine Therapie mit Atorvastatin von der sechsten bis zur zwölften Lebenswoche wurden die Myokardhypertrophie und die Entwicklung einer diastolischen kontraktilen Dysfunktion vermindert. Eine mögliche Ursache war eine Abnahme der Myokardfibrose durch die Statin-Behandlung.Um den den Umbauprozessen zugrundeliegenden Signaltransduktionsweg zu ermitteln, wurde die Exprimierung und Aktivierung der MAP-Kinasen im Myokard untersucht. Bei den unbehandelten transgenen Ratten waren die MAP-Kinasen p44/42 und p38 vermehrt phosphoryliert und damit aktiviert. Die Behandlung mit Atorvastatin verminderte deren Aktivierung.Die molekularen Mechanismen wurden zusätzlich an isolierten Herzmuskelzellen untersucht. Stimulation mit Angiotensin II (Ang II) oder Tumornekrosefaktor alpha (TNFalpha) führt zu einer Herzmuskelzellhypertrophie. Interessanterweise zeigte sich, dass nur eine durch TNFalpha ausgelöste Aktivierung der MAP-Kinasen p38 und p44/42 durch Atorvastatin verhindert wurde. Eine durch Ang II hervorgerufene Aktivierung blieb durch den HMGCoA-Reduktasehemmer unbeeinflusst. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Statine eine durch Hypertonie induzierte Myokardhypertrophie und Dysfunktion vermindern. Möglicherweise ist ein entscheidender Mechanismus die Hemmung der MAP-Kinasen-Signaltransduktion.Link to publications or other datasets
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Giessen : VVB Laufersweiler 2009