Das Dravet-Syndrom, die Frühkindliche Grand mal Epilepsie und die myoklonisch-astatische Epilepsie gehören zu den frühkindlichen myoklonischen Epilepsien. In der Vergangenheit wurde bei diesen Epilepsie-Syndromen immer wieder ein gemeinsamer genetischer Hintergrund vermutet, zumal sie in Multiplexfamilien nebeneinander auftreten. In früheren Arbeiten wurden zahlreiche verschiedene Mutationen im SCN1A-Gen bei Patienten mit schwerer frühkindlicher myoklonischer Epilepsie (Dravet-Syndrom) beschrieben. Dieses Gen ist das bisher mit Abstand wichtigste Epilepsie-Gen des Menschen und kodiert die alpha-Untereinheit eines spannungsabhängigen Natriumkanals. Dieser ist von entscheidender Bedeutung für die Initiation und Ausbreitung von Aktionspotentialen in Interneuronen. Im Gehirn werden vier verschiedene dieser spannungsabhängigen Natriumkanäle exprimiert (SCN1A, SCN2A, SCN3A und SCN8A). Da der Aufbau, die Funktion und zum Teil auch die Lokalisation der anderen im Gehirn exprimierten spannungsabhängigen Natriumkanäle denen des SCN1A sehr ähnlich sind, stellte sich uns die Frage, ob auch Mutationen im SCN2A-, SCN3A- oder SCN8A-Gen als Ursache einer frühkindlichen myoklonischen Epilepsie in Frage kommen. Wir führten Gen-Analysen bei insgesamt 40 Patienten mit Dravet-Syndrom, Frühkindlicher Grand mal Epilepsie und myoklonisch-astatischer Epilepsie durch, bei denen zuvor bereits eine Mutation im SCN1A-Gen ausgeschlossen wurde. Wir prüften mittels DNA-Sequenzanalyse, ob bei den Patienten eine Variation in einem der anderen spannungsabhängigen Natriumkanäle, die im Gehirn exprimiert werden, zu finden sind (SCN2A, SCN3A und SCN8A).Es konnten dabei zwei bisher nicht beschriebene DNA-Variationen gefunden werden. Die erste Variation findet sich im SCN2A-Gen im Exon 26. Es handelt sich um eine missense-Variante bei einer Patientin mit Frühkindlicher Grand mal Epilepsie. Die Punktvariation führt zum Austausch einer Aminosäure in einem hoch konservierten Bereich im Anschluss an das Segment 1 der vierten Domäne des Kanalproteins (Glu1551Ala). Die Untersuchung von 60 gesunden Kontrollprobanden zeigte keine Veränderungen in diesem Bereich. Die Mutter der Patientin, bei der eine periodische Ataxie aber keine Krampfanfälle bestehen, weist die beschriebene Variation ebenfalls heterozygot auf. Man muss daher entweder von inkompletter Penetranz ausgehen oder annehmen, dass diese DNA-Variation keine maßgebliche Bedeutung für die Entstehung der Epilepsie hat. Bei den bisher bekannten Variationen im SCN2A-Gen ist in 14 von 20 Fällen die Variation ebenfalls bei einem gesunden Elternteil nachweisbar. Die zweite Variation wurde im SCN3A-Gen im Exon 23 bei einer Patientin mit Frühkindlicher Grand mal Epilepsie gefunden. Auch hierbei handelt es sich um eine missense-Variante. Diese befindet sich im Protein im Bereich einer porenbildenden Schleife (Met1372Val). Die äquivalente Aminosäureposition anderer Spezies zeigt überwiegend dieselbe Aminosäure. Dies weist darauf hin, dass es sich um einen konservierten Bereich handelt. Im Vergleich mit der äquivalenten Position der anderen spannungsabhängigen Natriumkanäle zeigt sich jedoch, dass nur das SCN2A-Gen die selbe Aminosäure in diesem Bereich aufweist, es sich also nicht um einen hochkonservierten Abschnitt handelt. Die Untersuchung von 100 gesunden Kontrollprobanden erbrachte keine Variation in diesem Bereich. Beim gesunden Vater der Patientin konnte die Variation ebenfalls nachgewiesen werden. Auch hier ist von inkompletter Penetranz auszugehen. In der Literatur ist bisher nur eine Mutation im SCN3A-Gen bezüglich Epilepsie nachgewiesen worden. Diese war bei einem Patienten mit kryptogen fokaler Epilepsie des Kindesalters. In diesem Fall wies der gesunde Vater die gleiche Mutation auf. Beim Großvater, der nicht getestet wurde, bestand eine Absence-Epilepsie des Kindesalters. Durch die durchgeführte Analyse konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit frühkindlicher myoklonischer Epilepsie DNA-Variationen im SCN2A- und SCN3A-Gen nachweisbar sind, allerdings in deutlich geringerer Häufigkeit als im SCN1A-Gen. Da in beiden Genen keine deletären Mutationen gefunden wurden, bleibt die Bedeutung beider Gene für die Entstehung der Epilepsie im untersuchten Kollektiv fraglich. Die Segregation der gefundenen DNA-Varianten erlaubt allenfalls die Vermutung einer geringen pathogenetischen Bedeutung im Rahmen eines komplexen Vererbungsmusters mit reduzierter Penetranz.Ein Zusammenhang zwischen SCN8A-Mutationen und frühkindlichen myoklonischen Epilepsien konnte in unserer Arbeit nicht nachgewiesen werden. Eine weiterführende Überprüfung in einem größeren Patientenkollektiv ist sicherlich möglich, es erscheint aber nicht wahrscheinlich, dass sich dadurch eine veränderte Aussage ergeben würde. Nach der aktuellen Literatur scheint die Untersuchung des SCN8A-Gens bei Patienten mit Bewegungsstörungen wie Ataxie und Tremor, sowie bei Patienten mit epileptischer Enzephalopathie, Infantilen Spasmen und Lennox-Gastaut-Syndrom sinnvoll.Da in unserer Arbeit ein möglicher Zusammenhang zwischen Epilepsien und Mutationen im SCN2A- und SCN3A-Gen in Ausnahmefällen gezeigt werden konnte, wäre es sinnvoll diese Gene in ein sogenanntes Epilepsie-Gen-Panel einzubeziehen, bei welchem mehrere Gene gleichzeitig untersucht werden können. Aus heutiger Sicht sollte solch ein Panel zur Untersuchung von frühkindlichen myoklonischen Epilepsien mindestens folgende Gene beinhalten: SCN1A, PCDH19, SCN2A, CHD2, SCN3A, SCN1B, GABRG2.Des Weiteren gibt es die Möglichkeit mittels Array-CGH, einem Verfahren, bei dem das Genom eines Menschen mit einer unauffälligen Referenzprobe verglichen wird, Deletionen oder Duplikationen zum Beispiel im SCN-Gen-Cluster nachzuweisen. Balancierte Strukturaberrationen sind mit diesem Verfahren nicht nachweisbar. In der Literatur wurden Duplikationen und Deletionen im Chromosom 2q24, welche die Gene SCN2A, SCN3A und teilweise SCN1A umfassen, unter anderem bei Patienten mit Dravet-Syndrom beschrieben.
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