Die Regulierung der Hormonaktivität auf Rezeptorebene hat entscheidende physiologische Auswirkungen. Im Falle der cGMP-generierenden Rezeptoren (GC-A und GC-B) für die natriuretischen Peptide ANP, BNP und CNP vollzieht sich diese Regulation vorwiegend in der Änderung des Phosphorylierungsgrades des Rezeptors. Andauernde Bindung des Liganden führt zu einer Dephosphorylierung, die eine verminderte Empfindlichkeit des Rezeptors zum Liganden zur Folge hat. Diesen Prozess bezeichnet man als homologe Desensitisierung.Bisherige Studien mit Hypophysenzellen, die GC-A und GC-B coexprimieren, enthüllten einen unerwarteten Cross-talk zwischen ANP- und CNP-induzierten Signalwegen. Auffallenderweise löst eine Präexposition der Zellen zu CNP eine erhöhte GC-A Aktivität aus. Diese Reaktion wird offensichtlich durch eine cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) vermittelt.Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war herauszufinden, ob dieses Phänomen auch in Gefäßen vorzufinden sei, die schließlich ein wichtiges Zielorgan für natriuretische Peptide darstellen. Sowohl GC-A, als auch GC-B werden in glatten Muskelzellen der Rattenaorta reichlich coexprimiert. Organbadstudien zeigten, daß Präinkubation mit CNP die vasorelaxierende Wirkung von ANP versärkt. Weitere Experimente verdeutlichten, daß dieser Effekt durch die Aktivierung von GC-B durch CNP ausgelöst und von PKA vermittelt wird. Diese Ergebnisse werden durch Untersuchungen der intrazellulären cGMP-Konzentrationen als Indikator für die Rezeptoraktivität untermauert. Dementsprechend zeigte sich, daß die Präinkubation mit CNP zu einem signifikanten Anstieg der cGMP-Synthese durch GC-A führt. Darüberhinaus konnte demonstriert werden, daß Gefäße, die einer Präinkubation mit ANP ausgesetzt waren, eine verminderte GC-A-Aktivität zu verzeichnen hatten. Dies weist eindeutig darauf hin, daß auch GC-A in glatter Muskulatur auf Desensitisierung reagiert, welche hingegen durch Proteinkinase G (PKG) vermittelt wird.Demnach bestätigen diese Ergebnisse einen vorhandenen Signalweg, mithilfe dessen sich die Hormonsensitivität von GC-A durch CNP steigern läßt. Dieser Mechanismus ist offensichtlich in der Vaskulatur präsent und aktiv und reguliert die vasorelaxierende Potenz von ANP. Die Desensitisierung von GC-A, im Falle von erhöhten Plasmakonzentrationen von ANP zu erwarten, kann vom CNP/GC-B System wieder aufgehoben werden. Da die Abschwächung biologischer Eigenschaften von ANP augrund einer Rezeptordesensitisierung in verschiedenen Erkrankungen mit einer erhöhten Konzentration von ANP einhergeht und somit ein relevantes klinisches Problem darstellt, weist diese Arbeit auf die besondere Bedeutung von möglichen CNP/GC-B-Agonisten und ihr therapeutisches Potenzial hin.
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