Sauerstoffsensoren und Signaltransduktionswege der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion : die Rolle von Diacylglycerol, spannungsabhängigem Ca2+-aktiviertem Kaliumkanal(BK) und Hämoxygenase 2
Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) ist ein bedeutender Mechanismus, welcher den pulmonalen Gasaustausch optimiert, indem der pulmonale Blutfluss an die alveoläre Ventilation angepasst wird. Trotz intensiver Forschung seit der Erstbeschreibung durch von Euler und Liljestrand im Jahre 1946 konnten bis heute die Sauerstoffsensormechanismen und Signaltransduktionswege der akuten, protrahierten und chronischen hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion nicht vollständig geklärt werden.Es gilt als gesichert, dass die HPV durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration ([Ca2+]i) der pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) zustande kommt. Die Tatsache, dass akute Hypoxie in isolierten PASMC eine [Ca2+]i Erhöhung und Kontraktion auslöst, zeigt, dass diese sowohl als Sensor- als auch Effektorzelle der akuten HPV gelten. NADPH-Oxidasen, Mitochondrien, Hämoxygenase-2 (HO-2) und eine Reihe von Ca2+- und K+-Kanälen werden als in Frage kommende O2-Sensor- und -Signaltransduktionsmechanismen der HPV diskutiert. Neuere Untersuchungen konnten eine Schlüsselrolle des transient receptor potential channels 6 (TRPC6) für die akute HPV belegen.Um die Steuerung von TRPC6-Kanälen durch Diacylglycerol (DAG) während der HPV zu untersuchen, wurde in der vorliegenden Dissertation die Rolle des potenziellen TRPC6-Aktivators DAG an isolierten, perfundierten und ventilierten Mauslungen mittels pharmakologischer Beeinflussung des DAG-Stoffwechsels durch R59949 (DAG-Kinase-Inhibitor), 1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol (OAG) (DAG-Analogon) und U73122 (PLC-Inhibitor) überprüft. Es zeigte sich, dass R59949, OAG und U73122 eine Hemmung der akuten HPV provozieren, wobei diese für R59949 und OAG gegenüber der Vasokonstriktion mit dem Thromboxananalogon U46619 spezifisch war. Aufgrund dieser Resultate konnte eine entscheidende Rolle von DAG respektive PLC als Bestandteil der Signaltransduktionskaskade der akuten HPV belegt und die Beeinflussung des TRPC6-Kanals durch DAG als upstream-Mechanismus der Signalkaskade der akuten HPV postuliert werden. Eingebunden in den aktuellen Kenntnisstand konnte so ein neues Modell der O2-Sensor- und Signaltransduktionswege erstellt werden.Weiterhin wurde ein Versuchsmodus etabliert, um die Rolle von DAG auf die protrahierte Phase der HPV zu untersuchen. Es zeigte sich, dass R59949 im Gegensatz zur akuten HPV die protrahierte Phase der HPV nicht beeinflusst. Daraus konnte postuliert werden, dass DAG, wie auch TRPC6, keine Rolle für die als Übergang in chronische Hypoxie gedeutete protrahierte Phase der HPV spielt. Diese Resultate unterstützten die Annahme, dass für die akute und protrahierte Phase der HPV zwei verschiedene O2-Sensor- und Signaltransduktionswege existieren.Weiterhin wurde das kürzlich diskutierte Modell von HO-2 und spannungsabhängigem Ca2+-aktiviertem Kaliumkanal (BK) als universeller O2-Sensormechanismus in der vorliegenden Dissertation hinsichtlich des pulmonalen Gefäßbettes untersucht. HO-2- und BK-Kanal-defiziente Mäuselungen zeigten keinen Unterschied in der Stärke der akuten und protrahierten Phase der HPV im Vergleich mit entsprechenden Wildtypen. Darüber hinaus bestand kein Unterschied hinsichtlich des pulmonalen Hochdrucks, welcher sich nach 3-wöchiger, chronischer Hypoxie sowohl in Wildtyp- als auch in HO-2- respektive BK-Kanal-defizienten Mäusen ausprägte und mittels Messung der rechtsventrikulären Drücke (RVSP), Bestimmung der Rechtsherzhypertrophie und histologischer Untersuchung der Muskularisierung pulmonalarterieller Gefäße quantifziert wurde. Weder für akute und protrahierte noch für chronische Hypoxie kommt somit das Modell von HO-2 und BK-Kanal als O2-Sensormechanismus innerhalb des pulmonalen Gefäßbettes in Frage.
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