Untersuchungen zu neuen, am vaskulären Umbau von idiopathischer und sekundärer pulmonal-arterieller Hypertonie beteiligten Genen

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2010

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13660

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Die pulmonale Hypertonie (PH) tritt idiopathisch (IPAH/FPAH) oder sekundär alsFolge anderer Erkrankungen auf. Bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung(COPD) und nach chronischer Hypoxie kann sich eine PH über eine hypoxischeVasokonstriktion entwickeln. Allen Formen gemeinsam ist ein pulmonalerWiderstandshochdruck und ein Gefäßumbau der Pulmonalarterien (vascularremodelling). Die zugrunde liegenden Signalwege sind nur lückenhaft bekannt.In dieser Arbeit sollten 6 Kandidatengene und -proteine (FHL-1, S100 A4, BDNF,TrkB, TSP-1 und CD36), die zuvor im Mausmodell der Hypoxie-bedingten PH alsreguliert identifiziert wurden, bei idiopathischer und sekundärer PH charakterisiertwerden. In einem ersten Schritt wurden Proben von Lungenhomogenat aus IPAH undCOPD-Patienten mit denen von Spendern verglichen. Dazu wurden quantitativePCR und Western Blot eingesetzt. FHL-1, S100 A4, BDNF und TrkB zeigten in IPAH undCOPD-Patienten eine veränderte mRNA-Expression im Vergleich zu denSpendern. Zudem zeigten sich Regulationen in IPAH- und COPD-Patienten aufProteinebene (IPAH: FHL-1 und CD36; COPD: TSP-1). Um möglicheExpressionsveränderungen im vaskulären Kompartiment zu beurteilen, wurdenprimäre pulmonal-arterielle Gefäßmuskelzellen (PASMC) und Fibroblasten derAdventitia isoliert und unter normoxischen Bedingungen kultiviert (FiO2=0,21).Expressionsveränderungen der Kandidatengene und -proteine (FHL-1, S100 A4,BDNF, TrkB, TSP-1 und CD36) in IPAH- und COPD-Patienten wurden mit denen vonSpendern verglichen. Hierzu wurden die quantitative PCR, Western Blot und dieindirekte Immunfluoreszenz eingesetzt. Es bestätigte sich eine differentielle mRNA-Expression in isolierten Primärzellen aus IPAH- (PASMC: FHL-1, TrkB und CD36)und COPD-Lungen (PASMC: FHL-1; adventitielle Fibroblasten: BDNF und TSP-1).Zudem wurde FHL-1 in isolierten primären PASMC und adventitiellen Fibroblastenaus IPAH-Lungen auf Proteinebene als reguliert gefunden. In einem nächsten Schrittwurde die basale Expression der Kandidatengene und -proteine mit der Expressionnach Hypoxiestimulation verglichen (24h; FiO2=0,01). Auf mRNA-Ebene führte dieHypoxiestimulation zu einer differentiellen Expression in Zellen aus IPAH-(adventitielle Fibroblasten: FHL-1 und TSP-1) und COPD-Lungen (PASMC: S100 A4und TrkB; adventitielle Fibroblasten: FHL-1, TSP-1 und CD36).Weiterhin wurde die zelluläre Lokalisation der Kandidatenproteine in PASMCund adventitiellen Fibroblasten mittels indirekter Immunfluoreszenz untersucht. Es zeigte sich in erster Linie eine Lokalisation im Zytoplasma.Die Ergebnisse belegen, dass die untersuchten Gene und Proteine im Gefäßumbauim Rahmen der IPAH und COPD-assoziierten PH reguliert sind. Die gewonnenenErgebnisse weisen auf eine Beteiligung zugrundeliegender Signalkaskaden in IPAHund COPD-assoziierter PH hin. Zudem könnten sie Ansatzpunkte für neuediagnostische und therapeutische Verfahren werden.

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