Untersuchung altersbedingter Veränderungen von Kollagen XVII
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Zusammenfassung
Kollagen XVII ist der am besten studierte Vertreter der Proteingruppe der Transmembran-Kollagene. Dieses membranständige Protein, das ursprünglich als das 180 kDa -Antigen des Bullösen Pemphigoids (BP180) identifiziert wurde, ist Bestandteil der epidermal-dermalen Verknüpfungszone der Haut. Als Komponente der Hemidesmosomen ist sein zytosolischer N-Terminus mit dem Zellskelett verbunden, wogegen sein extrazellulärer Teil in der Basalmembranzone bindet. Als Homotrimer besteht Kollagen XVII insgesamt aus drei a-Ketten mit einer Molekülmasse von jeweils 180 kDa. Die Ektodomäne von Kollagen XVII besteht aus 15 kollagenen (COL1-COL15) und 16 nicht-kollagenen (NC1-NC16A) Sequenzen. Kollagen XVII wird konstitutiv von der Zelloberfläche gesheddet. Dabei wird der größte Teil der extrazellulären Ektodomäne abgegeben, welcher ein Molekulargewicht von 120 kDa hat. Die Ablösung wird von membrangebundenen Proteinasen der ADAM-Familie katalysiert, welche wiederum zuvor durch Furin aktiviert werden müssen. Der Prototyp der Sheddasen ist ADAM-17, auch TACE genannt, der von seinem physiologischen Inhibitor TIMP-3 reguliert wird. Die physiologische Bedeutung des Sheddings ist noch nicht endgültig geklärt. Vermutet wird die Beteiligung an der Ablösung von Keratinozyten zur Zellteilung, Differenzierung und bei der Migration, z. B. bei der Wundheilung. Kollagen XVII spielt aber auch als Autoantigen eine Rolle. Bei der Autoimmundermatose des Bullösen Pemphigoids treten gewebsgebundene und zirkulierende Autoantikörper gegen Kollagen XVII auf, besonders gegen dessen NC16A-Region der Ektodomäne. Die Bindung von Antikörpern zusammen mit entzündlichen Prozessen führt zum Verlust der dermoepidermalen Haftung und so zur subepidermalen Blasenbildung. Der Ausgangspunkt der vorliegenden Arbeit war die Frage, ob es im Alter zu einer verstärkten Expression von Kollagen XVII, beziehungsweise zu vermehrtem Shedding kommt. Bei Erreichen eines Schwellenwertes zum natürlichen Toleranzverlust könnte dies eine Erklärung für das gehäufte Auftreten des Bullösen Pemphigoid im Alter sein. In diesem Zusammenhang wurde auch die Rolle von TACE, TIMP-3 und den Plasminogenaktivatoren anhand ihrer Expression studiert. Die Proteinexpression wurde mit Western Blot -Analyse dargestellt und für die Genexpression kam RT-PCR zum Einsatz. In dieser Arbeit konnte belegt werden, dass die Expression von Kollagen XVII in Keratinozyten nicht altersabhängig ist. Allerdings konnte gezeigt werden, dass im Alter verstärktes Shedding auftritt. Zur Absicherung dieser Daten sind Studien mit einem erhöhten Probenvolumen erstrebenswert. Die Frage, wodurch das verstärkte Shedding stattfindet konnte nicht eindeutig geklärt werden, da unsere Studien keine altersabhängigen Expressionsunterschiede der Sheddase TACE und ihres Inhibitors TIMP-3 auf RNA-Ebene aufzeigen konnten. Eventuell spielt aber die erhöhte mRNA-Expression des urokinase-type -Plasminogenaktivators in Keratinozyten alter Spender, die in dieser Arbeit nachgewiesen werden konnte, eine indirekte Rolle in der Ätiogenese vom Bullösen Pemphigoid.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2007