Trotz aller Bemühungen ist bis heute keine kurative Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz verfügbar. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass die Applikation von G-CSF das klinische Outcome nach Myokardinfarkt verbessern kann. Da das Wirkungsspektrum von G-CSF auf das Myokard sehr breit ist, besteht aktuell ein großes Forschungsinteresse an der Verwendung von G-CSF im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen. Manche Studien berichten Erfolge, andere Studien keine Effekte bei der Verwendung von G-CSF. Hierzu steht im Widerspruch, dass Vorarbeiten von Szardien et al. gezeigt hatten, dass G-CSF in einem linksventrikulären Hypertrophie-Modell an der Maus zu einer Regression der Hypertrophie und Fibrose führt.Mit dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob sich die Behandlung mit G-CSF positiv auf das myokardiale Remodeling bei isolierter diastolischer Funktionsstörung im Mausmodell auswirkt. Zur Untersuchung des Einflusses von G-CSF auf Veränderungen der extrazellulären Matrix und auf Entzündungsprozesse wurde in einem Tiermodell an der Maus eine osmotische Mikropumpe implantiert, die durch kontinuierliche Applikation von niedrig dosiertem AngiotensinII zu einer diastolischen Funktionsstörung führt. Darüber hinaus erfolgte die Untersuchung eines möglichen Einflusses von G-CSF auf Gap Junctions im Rahmen der intraventrikulären elektromechanischen Kopplung. Der G-CSF- Gruppe wurde nach zwei beziehungsweise nach vier Wochen für sieben Tage G- CSF (300 myg/kg/KG) subkutan verabreicht, die Kontrollgruppe erhielt NaCl in selber Dosierung. Die Nach Ablauf der beiden Versuchszeiträume wurden die diastolischen Funktionsparameter (E´/A´, E/E´) mithilfe der hochauflösenden Echokardiographie validiert, und nach Euthanasierung der Tiere die Myokardproben mit immunhistologischen und molekularbiologischen (Western Blot, qRT-PCR) Verfahren untersucht.In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass G-CSF über die Verminderung des Kollagengehalts zu einer Reduktion der myokardialen Fibrose führt. Die Regression der Fibrose ist in diesem Modell nicht durch eine G-CSF-bedingte Verminderung der inflammatorischen Aktivität bedingt, da sich G-CSF in beiden Versuchszeiträumen nicht auf die klassischen Inflammationsparameter oder auf die Einwanderung inflammatorischer Zellen (Makrophagen und Neutrophile Granulozyten) auszuwirken scheint. Das signifikant erhöhte Expressionsprofil der Proteine CAMP und Lactoferrin jedoch durch eine konsekutiv verminderte Einwanderung kardialer Fibroblasten zur Reduktion der kardialen Fibrose beitragen. Der Nachweis eines signifikant erhöhten Connexin-43- Proteingehalts in der mit G-CSF behandelten Gruppe im Western Blot legt die Vermutung nahe, dass G-CSF im Rahmen der diastolischen Funktionsstörung über eine Erhöhung des Gap Junction Proteins Connexin-43 nicht nur präventiv auf die Entstehung des elektromechanischen Remodeling einwirkt, sondern im längeren Verlauf das nachfolgende Auftreten von Fibrose abschwächt. Ursächlich für die Erhöhung von Connexin-43 könnte die Erhöhung des Strukturproteins beta-Catenin sein, welches im Western Blot in der mit G-CSF behandelten Gruppe ebenfalls signifikant erhöht war. Die Ergebnisse bestätigten somit die Hypothese, dass G-CSF über Augmentation des beta-Catenin-Proteingehalts den Connexin-43-Proteingehalt erhöht, und somit wahrscheinlich zur Verbesserung der elektromechanischen Kopplung beiträgt.Die hier dargestellten Ergebnisse geben einen wichtigen Einblick in die längerfristigen adaptiven Mechanismen im Rahmen der diastolischen Funktionsstörung und bieten die Möglichkeit, den therapeutischen Einsatz von G-CSF im Rahmen der diastolischen Herzinsuffizienz zu verbessern, und so den Verlauf der Erkrankung positiv zu beeinflussen.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
