257 Millionen Menschen sind Schätzungen zufolge weltweit an einer chronischen Hepatitis B erkrankt. Folgeerkrankungen und deren Komplikationen (z.B. Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom) führen dabei zu einem jährlichen Versterben von nahezu 900.000 Menschen. Die Immunantwort auf eine Infektion mit dem HBV wird vor allem über Interferone gesteuert. Einer der Therapieansätze zur Behandlung der chronischen Hepatitis B basiert aufgrund dessen auf Interferon-alpha, zeigt dabei aber nur bei einem Bruchteil der Behandlungen eine klinische Verbesserung in Form von Heilung bzw. Serokonversion. In dieser Arbeit wurde im Mausmodell die Rolle der Interfon-regulierenden Faktoren 3 und 7 im Rahmen der transgenen Überexpression von HBV-Oberflächenproteinen analysiert. Als zentrale Transkriptionsfaktoren der Modulation der Interferon-Antwort sollte durch einen IRF3- und IRF7-Doppelknockout in einem HBs-transgenen Mausmodell überprüft werden, ob durch den KO die Interferon-Antwort reduziert bzw. ausgeschaltet wird und welche Konsequenzen sich daraus für Interferon-stimulierte Gene ergeben. Zudem wurde untersucht, inwieweit sich eine durch den KO bedingte Veränderung der Pathologie am Mausmodell der HBs-Überexpression (sogenannte Chisari-Maus) zeigt.Leber- und Serumproben von 12 Wochen alten BALB/c-Mäusen der vier experimentellen Gruppen Wildtyp (WT), HBs-transgen (TG), IRF3/7 Knockout (KO) und TG-KO wurden mittels klinischer Laborparameter, Microarray-Analyse und qPCR, sowie im Western Blot und mittels Leber-Histologie vergleichend analysiert. Es konnte im Microarray nachgewiesen werden, dass durch das Ausschalten von IRF3 und IRF7 im HBs-transgenen Mausmodell die Expression von ISGs reduziert wird. Die Ergebnisse ließen sich in der qPCR und teilweise auch im Western Blot verifizieren. Von besonderem Interesse waren dabei Tiam2, Dbp, Crym, Cyp4a14 und Hbb-b2, für die bisher keine Interferon-Stimulation beschrieben wurde und die somit eventuell neue Ansatzpunkte einer Therapie darstellen könnten. Überprüfte Serum-Marker, insbesondere IP10 und TIMP1 wiesen deutlich verminderte Konzentrationen durch den KO auf. Die Analyse der Lebertransaminasen und der Histologie zeigten in der Überprüfung der Mauslinien keinen signifikanten Unterschied, was durch den mit 12 Wochen relativ frühen Untersuchungszeitpunkt erklärbar ist. Wir untersuchten weiter, inwieweit die Interferon-Antwort im Rahmen der HBs-Überexpression an der Pathogenese beteiligt ist, da das Ausschalten der Interferon-Antwort durch den KO keine relevante Veränderung der Leberhistologie verursachte. Das neu etablierte Mausmodell ermöglicht schlussendlich die in vivo Untersuchung der Einflüsse von IRF3 und IRF7 bei HBsAg-Transgenität und somit die Überprüfung der Rolle von Interferonen im Rahmen des Verlaufes einer chronischen Hepatitis B.Eine gezielte Antagonisierung einzelner ISGs zur Verbesserung des Outcomes einer Interferon-Therapie ist für das vorgestellte Mausmodell wegweisend. Die weitere Untersuchung der Mauslinie zu späteren Zeitpunkten (26 Wo, 52 Wo) wird zeigen, inwieweit im Rahmen der chronischen HBs-Überexpression die Inhibition von ISGs neue therapeutische Ansatzpunkte darstellen kann.
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