Die Exposition gegenüber chronischer Hypoxie führt zu pulmonalem vaskulärem Remodeling und der Entwicklung einer PH. Unbehandelt kommt es zu chronischer Rechtsherzinsuffizienz und Rechtsherzversagen. Pulmonal-vaskuläres Remodeling ist gekennzeichnet durch Proliferation von pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC). Mitochondrien scheinen in diesem Prozess eine wichtige Rolle zu spielen. Erst kürzlich wurde die lungenspezifische und Hypoxie-regulierte mitochondrialeCytochrom c Untereinheit 4 Isoform 2 (Cox4i2) als essentieller Bestandteil des O2-Sensormechanismus unter akuter Hypoxie identifiziert. Das Ziel dieser Arbeit war es daher die Funktion von Cox4i2 in der chronischen Hypoxie-induzierten PH zu untersuchen. Zusätzlich galt es die Interaktion zwischen Cox4i2 und dem Hypoxieinduzierbaren Faktor 1alpha (Hif-1alpha) zu untersuchen.PASMC wurden aus Wildtyp(+/+) Mäusen isoliert und für 36 Stunden in Normoxie (21% O2) oder einer hypoxischer Atmosphäre (1-6% O2) inkubiert. Das Maximum der Protein- und mRNA-Expression von Cox4i2 zeigte sich bei 1% O2. Ein ähnliches Expressionsmuster zeigte Hif-1alpha. Die Hif-1alpha-Stabilisation war in hypoxischen mPASMC von Cox4i2 knockout(-/-) Mäusen nicht verändert, jedoch war die Cox4i2 Proteinexpression infolge eines knockdowns von Hif-1alpha in mPASMC stark vermindert. In in vivo Experimenten mit Cox4i2-/- Mäusen und entsprechenden Cox4i2+/+ Mäusen, welche für 28 Tage entweder Normoxie (21% O2) oder Hypoxie (10% O2) exponiert wurden, konnte die Entwicklung einer PH mit einem ähnlichen Schweregrad in beiden Genotypen festgestellt werden. Dies gelang mittels hämodynamischer und echokardiographischer Messungen. Der Muskularisierungsgrad der kleinen Gefäße (20-70 mikrometer) war in Cox4i2-/- Mäusen gegenüber Cox4i2+/+ Mäusen leicht reduziert. Ein Proliferationsassay zeigte keinen Unterschied im Proliferationsverhalten. Zusammenfassend demonstriert diese Arbeit eine stark erhöhte Expression von Cox4i2 in chronischer Hypoxie in mPASMC, die Hif-1alpha abhängig war. Ein globaler knockout von Cox4i2 hatte nur einen geringen Einfluss auf das Hypoxie-induzierte pulmonal-vaskuläre Remodeling. Insgesamt sind weitere Untersuchungen zur Rolle von Cox4i2 in der chronischen Hypoxie-induzierten PH nötig.
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