Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Aufklärung molekularer Mechanismen, über die oxidierte Fette ihre Wirkungen im Organismus vermitteln. Oxidierte Fette sind chemisch veränderte Fette. Insbesondere während des Frittierprozesses laufen verschiedenste chemische Reaktionen ab, wobei große Mengen an Oxidationsprodukten gebildet werden. Aus verschiedenen Untersuchungen ist bekannt, dass die Aufnahme oxidierter Fette im Organismus vielfältige biologische Wirkungen vermitteln kann. Eine der bedeutendsten ist die Induktion von oxidativem Stress, welcher zur Aktivierung der antioxidativen Abwehr, detoxifizierender Mechanismen und auch proinflammatorischer Prozesse führen kann. In diesem Zusammenhang konnte u. a. eine verstärkte Expression oxidativer Stress-responsiver Gene, welche für antioxidative Enzyme, proinflammatorische Zytokine und Enzyme des Fremdstoffmetabolismus kodieren, sowie gesteigerte Aktivitäten dieser Enzyme beobachtet werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher nicht vollständig geklärt. Zwei sehr bedeutende redox-sensitive Transkriptionsfaktoren, welche durch oxidativen Stress aktiviert werden können und in die Regulation der zellulären Stressantwort involviert sind, sind der Nrf2 und NF-kappaB. Daher wurde in dieser Arbeit der Hypothese nachgegangen, dass die Aufnahme oxidierter Fette durch die Induktion von oxidativem Stress zur Aktivierung des Nrf2- und NF-kappaB-Signalweges führt. Zur Verifizierung dieser Hypothese wurden zwei Versuche aufgestellt. Die Ergebnisse des Versuches in der Maus zeigen erstmals, dass oxidiertes Sonnenblumenöl, welches unter Frittierbedingungen hergestellt wurde, zu einer Aktivierung des Nrf2- und NF-kappaB sowie zu einer gesteigerten Expression oxidativer Stress-responsiver Enzyme im Darm führt. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte in einem zweiten Versuch geprüft werden, ob sich diese Effekte auch im Schwein, welches aufgrund genetischer Merkmale das geeignetere Modelltier für den Menschen darstellt, nachweisen lassen. Auch in diesem Versuch konnte eine Aktivierung des Nrf2 und NF-kappaB durch die Aufnahme eines moderat oxidierten Rapsöls in der Leber festgestellt werden. In diesem Zusammenhang konnten gesteigerte Enzymaktivitäten und erhöhte mRNA-Konzentrationen von Genen, welche in die antioxidative Abwehr oder in die Phase II des Fremdstoffmetabolismus involviert sind, beobachtet werden. In diesen beiden Versuchen konnte erstmals eine Aktivierung der redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-kappaB durch die Aufnahme oxidierte Fette im Darm und der Leber festgestellt werden. Somit stellen diese beiden Transkriptionsfaktoren wahrscheinlich die funktionellen Bindeglieder zwischen dem durch die Aufnahme oxidierter Fette verursachten oxidativen Stress und der Aktivierung der zellulären Stressreaktion durch die Induktion antioxidativer, detoxifizierender und proinflammatorischer Enzyme dar. Die koordinierte Aktivierung dieser Signalwege diente wahrscheinlich der Adaptation der Organe an den gesteigerten oxidativen Stress und ihrem Schutz vor oxidativen Schäden. Eine weitere Hypothese dieser Arbeit war, dass die Aufnahme eines oxidierten Fettes den FGF21, welcher als neuartiger hormonähnlicher Regulator im Stoffwechsel identifiziert wurde, aktiviert. Erstmals konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Aufnahme des moderat oxidierten Rapsöls eine gesteigerte Expression des FGF21 in der Leber vom Schwein verursachte. Wahrscheinlich führte die Aktivierung des PPARalpha, welche über erhöhte Expressionen typischer PPARalpha-Zielgene gemessen wurde, zur Induktion des FGF21. Daher werden möglicherweise einige der bekannten metabolischen Wirkungen oxidierter Fette, wie eine gesteigerte Ketonkörperproduktion, über diesen Mechanismus vermittelt. Zusammenfassend zeigen die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse, dass Bestandteile oxidierter Fette die Fähigkeit besitzen, über die Aktivierung zellulärer Signalwege regulatorisch in den Stoffwechsel einzugreifen. Durch die Aktivierung der redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-kappaB sowie des hormonähnlichen, metabolischen Regulators FGF21 konnten neue molekulare Mechanismen aufgezeigt werden, über welche oxidierte Fette ihre biologischen Wirkungen im Organismus vermitteln.
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