Kardioprotektion durch Inhibition der Phosphodiesterase 5 in einem Modell der Bakterientoxin-induzierten septischen Kardiomyopathie
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Zusammenfassung
Verschiedene Mikroorganismen, wie Bakterien, Viren oder Pilze, können in einem Organismus eine lokalisierte Infektion hervorrufen. Kommt es bei ungenügender Immunantwort zu einer systemischen Entzündungsreaktion des Organismus, spricht man von Sepsis. Eine solche Reaktion kann durch Aussaat der Erreger selbst oder ihrer Toxine in die Blutbahn verursacht werden. Auch die Ausschwemmung bestimmter Bakterientoxine kann eine solche Reaktion hervorrufen. Trotz intensiver Forschung und verbesserter Therapiemöglichkeiten stellt die Mortalität bei der Sepsis weiterhin ein großes Problem der modernen Medizin dar. Im Rahmen des septischen Geschehens kommt es häufig zum septischen Schock als Ausdruck schwerwiegender kardiovaskulärer Veränderungen. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass kardiale Funktionsstörungen, die Ausdruck einer so genannten septischen Kardiomyopathie sind, erheblich zu diesen Veränderungen beitragen. Wie in den letzten Jahren gezeigt werden konnte, kann eine Vielzahl bakterieller Toxine klinisch relevanter Sepsiserreger die Herzfunktion negativ beeinflussen. Pathogenetisch könnte die unphysiologische Toxin-abhängige Freisetzung kardiodepressiver Zytokine und vasoaktiver Mediatoren im Herzen ursächlich zur Entstehung der septischen Kardiomyopathie beitragen. Zyklische Nukleotide wie das cGMP, der second messenger des Vasodilatators NO, spielen bei der Regulation der koronaren Vasomotorik eine große Rolle. Die Wirkdauer von cGMP wird durch die Aktivität von Phosphodiesterasen bestimmt, welche u.a. cGMP inaktivieren. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, inwieweit sich die kardiale Dysfunktion in einem experimentellen Modell der septischen Kardiomyopathie durch spezifische Inhibition der PDE 5 modulieren lässt.In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Bakterientoxine Staphylococcus aureus -Toxin und LTA an isoliert pefundierten Rattenherzen eine kardiale Dysfunktion hervorrufen, welche den in der Sepsis auftretenden kardialen Veränderungen entsprechen könnten. Den Kern der Arbeit bildeten die Untersuchungen, mit denen belegt werden konnte, dass durch die spezifische Inhibition der PDE 5 durch sowohl Zaprinast als auch Sildenafil die durch die Toxine hervorgerufenen Herzfunktionsstörungen abgemildert werden konnten. Entscheidend war hierbei, dass sowohl durch Zaprinast als auch Sildenafil spezifisch in die relevanten Pathomechanismen der Toxin-induzierten Herzschädigung eingegriffen werden konnte. So konnte durch Inhibition der PDE 5 im Falle von -Toxin die ursächliche, unphysiologische -Toxin-abhängige Bildung von TxA2 abgeschwächt werden. Im Falle von LTA wurde in Anwesenheit der PDE 5-Inhibitoren die LTA-stimulierte Bildung von kardiodepressivem TNF- abgeschwächt.Diese Ergebnisse belegen, dass die Inhibitoren der PDE 5 am vorliegenden experimentellen Modell einen potentiellen kardioprotektiven Effekt ausüben könnten. Inwieweit diese Eigenschaften in der Therapie der septischen Kardiomyopathie genutzt werden könnten, muss Gegenstand künftiger Untersuchungen sein.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler