Interaktion des Hepatitis D Virus (HDV) mit seinem Rezeptor NTCP in einem in vitro Infektionssystem

dc.contributor.advisorGeyer, Joachim
dc.contributor.advisorLamp, Benjamin
dc.contributor.authorLowjaga, Kira Alessandra Alicia Theresa
dc.date.accessioned2021-08-19T08:49:35Z
dc.date.available2021-08-19T08:49:35Z
dc.date.issued2021
dc.description.abstractWeltweit leiden mehrere Millionen Menschen unter chronischen Hepatitis B/D Virus-Infektionen, jedoch existieren zurzeit nur eingeschränkte Therapiemöglichkeiten. Dies ist darin begründet, dass Hepatitis B und D Viren (HBV/HDV) einen engen Wirts- und Speziestropismus aufweisen und deshalb lange Zeit nur wenige in vitro und in vivo Modelle zur Erforschung beider Viren vorhanden waren. Infolgedessen wurden HBV-verwandte tierische Hepatitis B Viren, wie das Spitzmaus Hepatitis Virus, zur Aufklärung von fehlenden Bausteinen im Verständnis des HBV/HDV-Lebenszyklus und der Interaktion mit seinem Wirt, untersucht. Seit im Jahr 2012 der hepatische Gallensäure-Transporter NTCP (Na+/taurocholate co-transporting polypeptide) als leberspezifischer Entry-Rezeptor von HBV/HDV entdeckt wurde, konnten erstmals geeignete in vitro Infektionsmodelle für die HBV/HDV-Forschung auf Grundlage NTCP-exprimierender Hepatomzellen etabliert werden. An diesen NTCP-exprimierenden Zellen können nun auch mögliche Virus-Entry-Inhibitoren, welche den NTCP adressieren, getestet und weiterentwickelt werden. Die meisten HBV/HDV-Entry-Inhibitoren beeinflussen zusätzlich den physiologischen Gallensäuretransport des NTCPs und beeinträchtigen so die Gallensäurehomöostase. Vorteilhafter wäre jedoch selektiv die Virusbindung an NTCP zu blockieren. Dies ist z.B. mit einigen Derivaten der pflanzlichen Substanz Betulin gelungen. Bei mehreren Betulin-Derivaten konnten klare Struktur-Wirkungs-Beziehung für eine potente und selektive Hemmung von NTCP identifiziert werden. Zusätzlich wurde die hemmende Wirkung von Taurocholsäure (TLC) auf den NTCP näher untersucht. Anders als in Rattenhepatozyten führt eine TLC-Inkubation von Hepatomzellen, welche den humanen NTCP überexprimieren, nicht zu einer Verringerung der Membranexpression von NTCP. Jedoch wird TLC effektiv von NTCP transportiert, reichert sich schnell intrazellulär an und bindet dann an eine vermutete intrazelluläre Bindungsdomäne. Hierdurch kommt es zu einer effektiven trans-Inhibition des NTCP, sodass eine in vitro HDV Infektion von NTCP-Hepatomzellen nach Vorbehandlung mit TLC signifikant niedriger ausfällt. Möglicherweise eignet sich diese intrazelluläre TLC-Bindungsdomäne auch als Target für die Entwicklung weiterer HBV/HDV Entry-Inhibitoren.de_DE
dc.description.sponsorshipDeutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)—SFB 1021de_DE
dc.identifier.isbn978-3-86345-569-9
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/188
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-134
dc.language.isodede_DE
dc.relation.hasparthttp://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00263.2020de_DE
dc.relation.hasparthttp://dx.doi.org/10.1038/s41598-020-78618-2de_DE
dc.relation.hasparthttp://dx.doi.org/10.1073/pnas.1908072116de_DE
dc.subjectHBVde_DE
dc.subjectHDVde_DE
dc.subjectNTCPde_DE
dc.subjectHepatitis B Virusde_DE
dc.subjectHepatitis D Virusde_DE
dc.subjectTaurolithocholatde_DE
dc.subjectTLCde_DE
dc.subjectGallensäurede_DE
dc.subjectNa+-Taurocholat Cotransporting Polypeptidede_DE
dc.subjectHepatitis Delta Virusde_DE
dc.subjectSLC10de_DE
dc.subjectin vitrode_DE
dc.subjectEntry Inhibitorde_DE
dc.subject.ddcddc:500de_DE
dc.subject.ddcddc:570de_DE
dc.subject.ddcddc:610de_DE
dc.subject.ddcddc:630de_DE
dc.titleInteraktion des Hepatitis D Virus (HDV) mit seinem Rezeptor NTCP in einem in vitro Infektionssystemde_DE
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2021-07-13
local.affiliationFB 10 - Veterinärmedizinde_DE
local.project197785619—SFB 1021de_DE
local.source.publishernameDVG Service GmbHde_DE
local.source.publisherplaceGießende_DE
thesis.levelthesis.doctoralde_DE

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