Redox-spezifische Regulation der löslichen Guanylyl Cyclase durch Liganden der Hämbindungstasche und ihre pharmakologische Bedeutung

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2005

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-10034

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Aktivierung der sGC durch NO stellt die Grundlage des NO-cGMPSignaltransduktionsweges dar. Es konnte bisher in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass Substanzen mit reduzierendem oder mit oxidierendem Effekt einen Einfluss auf die sGC-Regulation haben können. Die prosthetische Hämgruppe spielt eine zentrale Rolle in der Regulation sGC-Aktivität. Die Rolle der oxidativen Zustände des Häms in der Regulation der sGC-Stabilität und -Proteinlevel ist unklar. Die Anwesenheit der oxidierten sGC bei physiologischen (pathophysiologischen) Zuständen ist fraglich. Oxidation des Hämseisens oder Entfernung des Häms führt zum Verlust der NO-stimulierten Aktivität der sGC. Aus diesem Grund wurde bis jetzt nur die reduzierte sGC als aktive Form der sGC und als pharmakologisches Target betrachtet. Vor kurzem aber wurde eine Substanz beschrieben (BAY58-2667), die sGC NO- und Häm-unabhängig aktiviert. Es war aber nicht klar, welche Form der sGC (reduzierte und oxidierte) durch BAY58-2667 aktiviert wird. Diese Frage hat nicht nur eine äußerst wichtige Bedeutung für unser Verständnis der Regulation dieses Enzyms, sondern auch eine potentielle pharmakologische Relevanz. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Aufklärung der verschiedenen Mechanismen der Redox-Regulation der sGC durchgeführt. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass BAY58-2667 nicht nur Häm-freie sGC aktiviert, sondern auch deren Abbau verhindert und so die sGC-Proteinmenge reguliert. sGCInhibitoren wie ODQ oder MB scheinen demgegenüber, ähnlich wie chronische NOExposition, das Häm der sGC zu oxidieren und diese so zu inaktivieren und ihren Proteinlevel zu reduzieren. Dabei entstehen interessanterweise höhermolekulare Aggregate. Die Hauptbefunde der vorliegenden Arbeit sind im Folgenden aufgeführt: 1. Ausschließlich oxidierte Häm-freie sGC ist für die pharmakologischen Effekte von BAY58-2667 verantwortlich. 2. Hämoxidierende Substanzen wie ODQ oder MB führen zur Destabilisierung der sGC. BAY58-2667 stabilisiert oxidierte und Hämfreie sGC und stimuliert auch ihre Aktivität. 3. Oxidation des sGC-Häms führt zur Bildung eines hochmolekularen SDS-resistenten Komplex von sGC1 und sGC1 (p160). Dabei spielt Hämoxidation eine wichtige Rolle. Anderseits, wenn sGC durch ODQ oxidiert wird, verhindert die gleichzeitige Behandlung mit BAY58-2667 die Bildung von p160. 4. Biochemischen Daten zeigen, dass der Verlust von sGC-Aktivität und - Proteinlevel, welcher durch SIN-1 bewirkt wird, durch BAY58-2667 erfolgreich kompensiert werden kann. Physiologische Versuche mit isolierten Gefäßen bestätigen, dass BAY58-2667 auch die Gefäßrelaxation unter oxidativen Bedingungen verbessern konnte.

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