Untersuchung zur Stärke systemischer und lokaler inflammatorischer Reaktionen bei der Ratte nach Stimulation mit spezifischen Agonisten der endosomalen Toll-like Rezeptoren 7 und 9
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Zusammenfassung
Hintergrung und Zielsetzung: Toll-like Rezeptoren (TLRs) des angeborenen Immunsystems erkennen konservierte Molekülstrukturen pathogener Mikroorganismen. Die TLRs 7 und 9 sind in Anlehnung an ihre Aufgabe einzelsträngige virale RNA bzw. intrazellulär auftretende bakterielle oder virale DNA zu erkennen, im endosomalen Kompartiment bestimmter Zellen lokalisiert. Die synthetischenTLR 7 bzw. 9 Agonisten Imiquimod und ODN 1668 werden bereits als Immunadjuvantien oder zur topischen Behandlung von Hautkrebserkrankungen eingesetzt. Dem zufolge sind detaillierte Informationen über mögliche Nebenwirkungen dieser Substanzen dringend erforderlich. Daher wurden die Konsequenzen einer lokalen subkutanen (SC) oder systemischen intraperitonealen (IP) Injektion von Imiquimod / ODN 1668 bei Ratten untersucht. Analysiert wurden hierbei die Entstehung von Fieber und Krankheitsverhalten, sowie die periphere und zentralnervöse (hypothalamische) Induktion einer breiten Palette an proinflammatorischen Molekülen. Methodik: Ratten wurden SC (in eine subkutan angelegte Luftblase) oder IP mit Imiquimod/ ODN 1668 in Dosierungen von 1 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht behandelt. Körperkerntemperatur, motorische Aktivität sowie Futter- und Trinkwasseraufnahme wurden telemetrisch erfasst und ausgewertet. Periphere und zentralnervöse Bildung proinflammatorischer Moleküle wurden mittels RT-PCR, Bioassays, ELISAs und Immunhistochemie / Immunfluoreszenz experimentell untersucht. Kernbefunde: Bei Imiquimod und ODN 1668 handelt es sich um die bislang ersten diesbezüglich untersuchtenTLR-Agonisten, bei denen sich Fieber und Anorexie in stärkerem Umfang nach lokaler(SC) verglichen mit systemischer (IP) Stimulation manifestieren. Periphere Induktionvon Interferonen (IFNs) und zirkulierende Konzentrationen anderer potentieller endogener Pyrogene (TNFα, IL-6) korrelierten mit der jeweiligen Stärke der untersuchten Krankheitssymptome.Während Imiquimod eine stärkere Kapazität zur Induktion von IFNs, besonders IFNγ, zeigte, verursachte eine Behandlung mit ODN 1668 höhere zirkulierende IL-6-Konzentrationen.Im Gehirn (Hypothalamus) war nach Stimulation mit beiden Substanzen eine erhöhte Expression von Zytokinen (TNFα, IL-1β, IL-6) und den induzierbaren Formen derEnzyme zur Prostaglandin E2-Synthese (COX 2, mPGES) nachweisbar. Dies war von einer moderaten Aktivierung der Transkritionsfaktoren NF-κB und STAT3 und einer starken Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-IL6 begleitet, besonders in Zellen von Hirnregionen mit unvollständiger Blut-Hirn-Schranke und in stärkerem Ausmaß nach SC verglichen mit IP Stimulation der Versuchstiere. Korrelierend zur peripheren Bildung von IFNγ bzw.IL-6, verursachte Imiquimod eine stärkere Aktivierung von NF-IL6, während die IL-6-vermittelte nukleäre Translokation von STAT3 nach Behandlung mit ODN 1668 stärker ausfiel. Schlussfolgerungen: Selbst bei Einsatz vergleichsweise hoher Dosierungen verursacht eine Behandlung mit den endosomalen TLR 7 / 9-Agonisten Imiquimod und ODN 1668 nur moderate ZNS-kontrollierte Krankheitssymptome. Diese scheinen in Zusammenhang mit peripherer Bildungvon IFNγ / IL-6 zu stehen und werden möglicherweise durch eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-IL6 / STAT3 verursacht, die wiederum für eine intrahypothalamische Bildung eines Cocktails proinflammatorischer Mediatoren verantwortlich sind. Verglichen mit anderen TLR-Agonisten, sind die Krankheitssymptome, die nach SC oder IP Behandlung mit Imiquimod entstehen als relativ schwach einzustufen. Das völlige Fehlen einesseptischen Zustands nach Gabe von Imiqumid oder ODN 1668 lässt die therapeutische Einsetzbarkeit beider Substanzen als relativ unbedenklich erscheinen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler